Klinisches Forschungsnetzwerk für Blut- und Knochenmarktransplantationen

HINTERGRUND:

Mehrere neue Entwicklungen auf dem Gebiet der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation haben die transplantationsbedingte Morbidität erheblich gesenkt und versprechen erhebliche Verbesserungen sowohl bei der Sicherheit als auch bei der Wirksamkeit der Transplantation, sodass die Transplantation auf mehr Patienten ausgeweitet werden kann. Der Einsatz von passenden, nicht verwandten Knochenmarksspendern, nicht verwandten Nabelschnurbluteinheiten und teilweise passenden Familienspendern hat die Möglichkeiten für Patienten, denen ein HLA-identischer Geschwisterspender fehlt, erheblich erweitert. Die Verwendung von Stammzellen, die aus peripherem Blut mobilisiert und gesammelt werden, statt aus dem Knochenmark, beschleunigt die Transplantation und kann das Behandlungsergebnis verbessern. Eine Manipulation des Transplantats, um die Dosis an Stammzellen und Lymphozyten auf eine optimale Anzahl anzupassen (Graft Engineering), kann ebenfalls von Vorteil sein. Der Einsatz von nicht-myeloablativen Transplantaten (Mini-Transplantationen) verspricht, die sichere Anwendung von Stammzell-Allotransplantaten auf Personen über 60 Jahre und auf Patienten mit nicht-tödlichen hämatologischen Erkrankungen auszuweiten. Kürzlich identifizierte humane Minor-Histokompatibilitätsantigene könnten eine weitere Variable zur Vorhersage des Schweregrads der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit darstellen.

Es besteht ein dringender Bedarf, diese vielversprechenden neuen Therapieansätze für die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen zu evaluieren und die Ergebnisse an medizinisches Fachpersonal, Patienten und die Öffentlichkeit weiterzugeben. Jedes Jahr unterziehen sich Tausende von Patienten in den Vereinigten Staaten einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, doch nur wenigen dieser Patienten wird die Möglichkeit geboten, sich an einem Forschungsprotokoll anzumelden, um das Ergebnis dieses lebensrettenden, aber toxischen und teuren Verfahrens zu untersuchen und zu verbessern. Es gibt mehrere Gründe, warum ein klinisches Forschungsnetzwerk für Blut- und Knochenmarktransplantationen die klinische Forschung beschleunigen und neue Transplantationsansätze evaluieren würde. Die Heterogenität der Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation macht es schwierig, eine große Anzahl vergleichbarer Patienten in einem Zentrum zu bündeln. Multizentrische Studien werden die Anzahl der in jedem klinischen Zentrum benötigten Patienten reduzieren und eine schnellere Rekrutierung ermöglichen. Darüber hinaus wird ein gemeinsames Behandlungsprotokoll Variablen reduzieren, die zum Patientenergebnis beitragen, und gültige Vergleiche zwischen Behandlungen ermöglichen. Schließlich wird der Netzwerkansatz die Anzahl der durchgeführten Vergleichsstudien erhöhen, indem er einen Rahmen für die schnelle Einleitung wichtiger Studien, einen Schwerpunkt auf randomisierte Studien und eine effiziente Nutzung gebündelter klinischer Fachkenntnisse und Datenverwaltungsressourcen bietet.

Die Ausschreibung wurde im Januar 2001 veröffentlicht. Die Auszeichnungen wurden im September 2001 verliehen.

DESIGN-NARRATIVE:

Protokolle sind in der Entwicklung. Es folgen drei, die zugelassen wurden und derzeit Patienten aufnehmen.

Der Versuch von Fluconazol im Vergleich zu Voriconazol zur Prävention invasiver Pilzinfektionen bei Empfängern allogener Blut- und Knochenmarktransplantationen (BMT CTN-Protokoll 0101). Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Vergleichsstudie der Phase III zwischen Fluconazol und Voriconazol. Die Empfänger werden nach Zentrum und Spendertyp (Geschwister vs. nicht verwandt) geschichtet und im Verhältnis 1:1 entweder dem Fluconazol- oder dem Voriconazol-Arm randomisiert. Das Hauptziel besteht darin, die pilzfreien Überlebensraten zwischen den Studienarmen bis zum 180. Tag zu vergleichen. Sekundäre Ziele werden darin bestehen, die Häufigkeit invasiver Pilzinfektionen, die Zeit bis zur invasiven Pilzinfektion, die Überlebensrate und die Dauer der Amphotericin-B-Therapie bei möglichen invasiven Pilzinfektionen zu vergleichen Wirtskrankheit (GVHD) und Nutzen des Galactomannan-Assays beim Nachweis von Aspergillis. Schätzungsweise 600 Patienten mit Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom haben eine myeloablative, 6/6 HLA-passende allogene Blut- oder Knochenmarktransplantation erhalten, sind zwei Jahre oder älter und verfügen über eine ausreichende körperliche Funktion. Die Probanden erhalten das Studienmedikament am Tag 0 und setzen die Behandlung bis zum 100. Tag nach der Transplantation fort oder bis eine invasive Infektion auftritt oder der Proband eine auf das Studienmedikament zurückzuführende Toxizität entwickelt. Für Empfänger jeglicher Art von Transplantat, die am Tag 100 mindestens 1,0 mg/kg/Tag Prednison erhalten, oder für Empfänger von T-Zell-depletierten Transplantaten, deren CD4+-Anzahl am Tag 100 <200 µL beträgt, wird das Studienmedikament bis zum Tag 180 fortgesetzt . Die Nachbeobachtung dauert mindestens ein Jahr nach der Transplantation.

Ein Versuch mit autologen Tandem-Stammzelltransplantationen +/- Post-Second-Autologe-Transplantations-Erhaltungstherapie im Vergleich zu einer einzelnen autologen Stammzelltransplantation, gefolgt von einer passenden nicht-myeloablativen allogenen Geschwisterstammzelltransplantation für Patienten mit multiplem Myelom (BMT CTN-Protokoll 0102). Bei der Studie handelt es sich um eine multizentrische Phase-III-Studie mit autologen Tandemtransplantationen im Vergleich zur Strategie einer autologen, gefolgt von einer HLA-passenden nicht-myeloablativen allogenen Geschwistertransplantation. Die Studienteilnehmer werden abhängig von der Verfügbarkeit eines HLA-passenden Geschwisterkindes biologisch dem entsprechenden Arm zugeordnet. Es gibt eine verschachtelte randomisierte Phase-III-Studie zur Beobachtung versus Erhaltungstherapie nach der zweiten autologen Transplantation für Patienten im Tandem-autologen Transplantationsarm. Das Hauptziel der randomisierten Post-Tandem-autologen Transplantationsstudie zur Erhaltung versus Beobachtung besteht darin, das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren zwischen den beiden Armen zu vergleichen. Die sekundären Ziele der autologen Post-Tandem-Studie bestehen darin, das „aktuelle“ Myelom-stabile Überleben, das Drei-Jahres-Gesamtüberleben und die Inzidenz einer Progression zu vergleichen. Das Hauptziel der autologen Tandemtransplantation im Vergleich zur autologen Transplantation, gefolgt von einer HLA-passenden nicht-myeloablativen allogenen Geschwistertransplantation, besteht darin, das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren zwischen den beiden Armen zu vergleichen. Die sekundären Ziele der Tandemstudie bestehen darin, das „aktuelle“ Myelom-stabile Überleben, das Drei-Jahres-Gesamtüberleben und die Häufigkeit von Progressionen zu vergleichen. Eine Mobilisierungstherapie wird für die Studie nicht spezifiziert. Alle Patienten werden einer ersten autologen peripheren Blutstammzelltransplantation (PBSC) mit hochdosiertem Melphalan am zweiten Tag unterzogen. Melphalan wird zwischen 2 und 8 Wochen nach Beginn der Mobilisierungstherapie verabreicht. Patienten mit ausreichender Genesung erhalten entweder eine zweite autologe PBSC-Transplantation oder eine nicht myeloablative allogene PBSC-Transplantation von einem HLA-passenden Geschwister. Diese Posttransplantationstherapie wird mindestens 60 Tage (vorzugsweise 60–120 Tage) nach der ersten autologen Transplantation eingeleitet. Patienten ohne HLA-passenden Geschwisterspender werden randomisiert entweder einer Beobachtungstherapie oder einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Dexamethason und Thalidomid zugeteilt, um nach der Genesung von ihrer zweiten autologen PBSC-Transplantation zu beginnen. Diese Posttransplantationstherapie wird mindestens 60 Tage (vorzugsweise 60–120 Tage) nach der zweiten autologen Transplantation eingeleitet. Es werden insgesamt 150 Patienten mit multiplem Myelom mit Standardrisiko und einem HLA-passenden Geschwisterspender aufgenommen. Es wird erwartet, dass in diesem Zeitraum auch mindestens 350 Patienten mit multiplem Myelom mit Standardrisiko ohne Geschwisterspender in die Studie aufgenommen werden. Darüber hinaus werden im gleichen Zeitraum auch Hochrisikopatienten mit und ohne HLA-passenden Geschwistern in die Studie aufgenommen. Der voraussichtliche Abgrenzungszeitraum beträgt drei Jahre. Die Patienten werden nach ihrer zweiten Transplantation mindestens drei Jahre lang beobachtet.

Eine randomisierte multizentrische Phase-III-Studie zum Vergleich von G-CSF-mobilisierten peripheren Blutstammzellen mit Knochenmarktransplantation von HLA-kompatiblen, nicht verwandten Spendern (BMT CTN-Protokoll 0201). Die Studie vergleicht durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) mobilisierte periphere Blutstammzellen (PBSC) mit Knochenmark von nicht verwandten Spendern zur Transplantation bei Patienten mit hämatologischen Malignomen. Die Empfänger werden nach Transplantationszentrum und Krankheitsrisiko stratifiziert und im Verhältnis 1:1 entweder dem PBSC- oder dem Knochenmarksarm zugeteilt. Das Hauptziel besteht darin, die Zwei-Jahres-Überlebensraten zwischen Patienten in den beiden Studienarmen mithilfe einer Intent-to-Treat-Analyse zu vergleichen. Patienten, die in die beiden Studienarme randomisiert und tatsächlich transplantiert wurden, werden hinsichtlich der folgenden Endpunkte verglichen: Überleben, Häufigkeit von Neutrophilen- und Thrombozytentransplantation, Transplantatversagen, akute oder chronische Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, Auszeit von allen immunsuppressiven Therapien, Rückfall, Infektionen , unerwünschte Ereignisse, Immunrekonstitution und Lebensqualität. Die Spender in jedem Arm der Studie werden hinsichtlich der Zeit bis zur Rückkehr zum Ausgangsfunktionsscore, dem Toxizitätsscore sowie den CBC- und WBC-Differenzwerten nach der Spende und der Lebensqualität verglichen. Geeignete Patienten sind bis zu 66 Jahre alt und leiden an akuter Leukämie, Myelodysplasie, chronischer myeloischer Leukämie oder anderen myeloproliferativen Erkrankungen.

Autologe vs. nicht-myeloablative hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) für Patienten mit rezidivierendem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (BMT CTN-Protokoll 0202). Es werden mindestens 360 Patienten erfasst, bei denen ein niedriggradiges Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert wurde. Diese Studie ist als multizentrische Studie der Phase II/III konzipiert und vergleicht zwei Transplantationsstrategien, um festzustellen, ob nicht-myeloablative allogene HCT das langfristige progressionsfreie Überleben im Vergleich zu autologen HCT verbessert. Abhängig von der Verfügbarkeit eines HLA-passenden Geschwisterkindes werden die Empfänger biologisch dem entsprechenden Arm zugeordnet. Der voraussichtliche Abgrenzungszeitraum beträgt drei Jahre. Das Hauptziel besteht darin, das progressionsfreie Überleben nach drei Jahren zwischen den beiden Transplantationsarmen zu vergleichen.

Die folgenden Versuche sind in der Entwicklung.

Erste Systembehandlung der akuten GVHD: Eine randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung von Etanercept, Mycophenolatmofetil (MMF), Denileukin Diftitox (Ontak) und Pentostatin zusätzlich zu Kortikosteroiden (BMT CTN-Protokoll 0302). In dieser Studie erhalten Patienten mit neu diagnostizierter GVHD Kortikosteroide sowie einen von vier neuen Wirkstoffen. Ein Kontrollarm, der nur Kortikosteroide enthält, wird nicht verwendet. Jeder Wirkstoff wird auf Sicherheit und Wirksamkeit bewertet. Das Hauptziel besteht darin, die kumulative Inzidenz eines vollständigen Ansprechens (CR) bis zum 28. Tag der Therapie abzuschätzen. Die Patienten werden nach Beginn der Therapie 9 Monate lang beobachtet. Zusätzlich zum verschriebenen Studienmedikament plus Kortikosteroiden erhalten alle Patienten Transfusionsunterstützung gemäß der institutionellen Praxis sowie eine antiinfektiöse Prophylaxe gegen Cytomegalovirus (CMV), grampositive Bakterien, Pneumocystis carinii und Pilzinfektionen.

Transplantationen von HLA-passenden, CD34+-angereicherten, T-Zell-depletierten peripheren Blutstammzellen, die durch das CliniMACS-System isoliert wurden, bei der Behandlung von Patienten mit AML in zweiter vollständiger Remission (BMT CTN-Protokoll 0303). In der einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie wird das ereignisfreie Überleben sechs Monate nach der Transplantation untersucht. Als Ereignisse für diesen Endpunkt gelten der Tod oder das Auftreten einer akuten GVHD der Grade II–IV oder ein Transplantatversagen (primär oder sekundär) oder ein Rückfall. Insgesamt werden 35 Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit akuter myelomonozytischer Leukämie (AML) in zweiter Remission und mit einem HLA-identischen Geschwisterspender aufgenommen.

Purinanalog-basierte Konditionierung für die allogene Stammzelltransplantation bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie. (BMT CTN-Protokoll 0301)

Zwei gezielte monoklonale Antikörpertherapien (Rituxan versus Bexxar) kombiniert mit BEAM-Konditionierung, gefolgt von einer autologen Transplantation für Patienten mit persistierendem oder rezidiviertem Chemotherapie-sensitiven diffusen großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (BMT CTN-Protokoll 0401)

Tacrolimus kombiniert mit Sirolimus im Vergleich zu Methotrexat als GvHD-Prophylaxe nach HLA-passender Stammzelltransplantation eines verwandten Spenders (BMT CTN-Protokoll 0402)

Löslicher Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Behandlung von nichtinfektiöser Lungenfunktionsstörung (idiopathisches Pneumonie-Syndrom) nach allogener Stammzelltransplantation (BMT CTN-Protokoll 0403)