Epidemiologische und genetische Studien zum Body-Mass-Index

HINTERGRUND:

Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) ist mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und anderen Erkrankungen verbunden. Die Häufigkeit von Fettleibigkeit und den damit verbundenen gesundheitlichen Problemen nimmt in der amerikanischen Bevölkerung zu.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Studie baut auf einem zweistufigen Genom-Scan für den BMI auf, der im Rahmen der NHLBI Family Heart Study (FHS) durchgeführt wurde. Im ersten wurden 101 Stammbäume mit 1027 genotypisierten Personen untersucht und auf Chromosom 7 wurde ein LOD von 2,2 gefunden. In Stufe 2 wurden 135 Geschwister von 380 Personen untersucht und für denselben Locus ein LOD von 3,2 ermittelt. In der kombinierten Studie wurde eine überzeugende Verknüpfung gefunden (LOD = 4,9, chr 7q31,3, 137 cm). Der LOD oder Logarithmus der Wahrscheinlichkeit ist eine statistische Schätzung, ob zwei Loci (die Standorte von Genen) wahrscheinlich nahe beieinander auf einem Chromosom liegen und daher wahrscheinlich zusammen als Paket vererbt werden.

Es kommt eine neuartige Strategie zum Einsatz, die drei hochmoderne Methoden kombiniert: (1) Regressionsbaumanalysen zur Identifizierung einer homogenen Untergruppe von Familien mit Hinweisen auf eine BMI-Verknüpfung mit 7q31.3; (2) DNA-Pooling von Proben aus verbundenen und nicht verbundenen Familien; und (3) quantitative PCR von DNA-Pools für die Kartierung von Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) mit sehr hoher Dichte. Die Kombination dieser Methoden ermöglicht einen kostengünstigen Ansatz zur Identifizierung genetischer Polymorphismen bei einem Kopplungsungleichgewicht mit dem BMI und hat das Potenzial, eine weit verbreitete Methode zur Genlokalisierung komplexer Merkmale zu werden.

Die Studie wurde bis Januar 2008 verlängert, um überzeugende Beweise für einen Haplotyp in der 5'-Region des Leptin-Gens zu liefern (p<0,00005). Einfluss auf den BMI der Männer in der Stichprobe. Die Studie wird weiterhin zeigen, dass das verantwortliche Gen in dieser Region nicht Leptin ist. SNP- und Haplotyp-Assoziationsstudien deuten auf drei starke Kandidaten-Loci hin, und auch andere Loci erfordern zusätzliche Untersuchungen. Die Studie wird die SNP-Assoziation in einer unabhängigen Studie mit 200 Familien bestätigen, die eine Verbindung zur gleichen Position zeigen (aus der Gruppe von Dr. R. Arlen Price). Die Loci mit bestätigter Assoziation werden durch Sequenzierung, Genotypisierung neuer Polymorphismen und Genexpressionsstudien weiter charakterisiert, um die verantwortlichen Gene zu identifizieren.