- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00037765
Genmodifikatoren der zystischen Fibrose-Lungenerkrankung
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
HINTERGRUND:
Zystische Fibrose wird durch Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen verursacht, was zu einem beeinträchtigten Chloridtransport durch Epithelzellen führt. Obwohl viele Organe betroffen sind, führen Infektionen, Entzündungen und Zerstörungen der Lunge letztendlich zu Morbidität und Mortalität. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der verbleibenden CFTR-Funktion und der Schwere der Erkrankung, jedoch gibt es eine große Variabilität innerhalb spezifischer Mutationen, die auf Genmodifikatoren hindeuten. Obwohl es über 900 Mutationen in CFTR gibt, die mit der CF-Lungenerkrankung zusammenhängen, ist F508 die häufigste Mutation, die bei 70 Prozent der amerikanischen CF-Bevölkerung vertreten ist. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Etablierung einer Phänotyp/Genotyp-Korrelation unter Verwendung von homozygoten F508-Patienten Gene identifiziert, die für eine milde Form der Krankheit verantwortlich sind. Warum ist das wichtig? Während seit der Identifizierung des Gens CFTR eine beträchtliche Menge an Wissen über die Funktion von CFTR und die Pathogenese von CF angesammelt wurde, war die Heilung von CF (als monogenetische Krankheit behandelt) schwer fassbar. Die Identifizierung von genetischen Modifikatoren (die erklären könnten, warum 10 Prozent der CF-Patienten vor dem 10. Lebensjahr starben, 1/3 vor dem 20. Lebensjahr, während 50 Prozent über 32 Jahre alt werden) sollte die therapeutischen Ziele erweitern, die zu einer Verschiebung von führen können die schweren Phänotypen zu milderen. Darüber hinaus kann der in dieser Studie skizzierte Ansatz auch zu einem besseren Verständnis der Biogenese und Funktion von CFTR und Delta F508 führen, da er Gene identifizieren kann, die direkt mit CFTR in Verbindung stehen.
Die Studie ist eine Antwort auf eine Aufforderung zur Einreichung von Anträgen mit dem Titel "Genetic Modifiers of Single Gene Defect Diseases", die im August 2000 veröffentlicht und vom National Institute of Diabetes, Digestive, and Kidney Diseases mitgesponsert wurde.
DESIGN-NARRATIVE:
Patienten mit zystischer Fibrose (CF) weisen ein breites Spektrum an Krankheitsschweregraden auf, insbesondere im pulmonalen Phänotyp. Obwohl ein Teil dieser Variabilität auf spezifische Mutationen innerhalb des CFTR-Gens (allele Heterogenität) zurückgeführt werden kann, wurde ein Großteil dieser Variabilität nicht ausreichend erklärt. Die zentrale Hypothese der Studie ist, dass ein Großteil der „Schwere“ (oder „Mildheit“) der CF-Lungenerkrankung den Einfluss von Nicht-CFTR-„Modifikator“-Allelen (Genen) widerspiegelt. Die Studie soll Assoziationen zwischen Nicht-CFTR-Genen und dem pulmonalen Phänotyp identifizieren. Um dieses Ziel zu erreichen, werden Studien an 600 CF-Patienten durchgeführt, die den gleichen CFTR-genetischen Hintergrund haben, d. h. homozygotes deltaF508, und die den extremen pulmonalen Phänotyp aufweisen, d. h. die schwerste und mildeste Lungenerkrankung. Die Schwere (oder Milde) der Lungenerkrankung wird durch Längsschnitt-Lungenfunktionsanalyse mit informativer Zensierung quantifiziert. Die Gesamtstrategie besteht darin, die Assoziation von Kandidaten-Modifikator-Allelen (Genen) mit der Schwere (oder Milde) der Lungenerkrankung zu testen. Wichtige klinische Merkmale (Geschlecht, Alter bei der Diagnose, Schweißchlorid, Ernährung und respiratorische Mikrobiologie) werden wichtige Variablen in der Gesamtanalyse sein. Zunächst wird die Studie Kandidatengene (n=200) testen, die mit der Pathophysiologie der CF-Lungenerkrankung in Verbindung gebracht wurden. Eine Pooling-Strategie wird verwendet, um die ersten Testrunden zu beschleunigen. Nach dem Poolen von DNA von "schweren" Patienten und Poolen von DNA von milden Patienten können diese Gene (Allele) mit der größten Assoziation mit dem Phänotyp identifiziert werden. Eine anschließende Genotypisierung bei einzelnen Probanden wird Untergruppenanalysen (Geschlecht, Alter bei der Diagnose, Ernährung, respiratorische Mikrobiologie) für jedes Gen sowie komplexere Analysen zur Suche nach Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Allelen ermöglichen. Nachfolgende Studien werden genomweite Tests mit Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) umfassen, um Loci (und Gene) zu identifizieren, die nicht in der ursprünglichen Liste der Kandidatengene vorhanden sind. Die Identifizierung von Genen, die den Schweregrad des Lungenphänotyps modulieren, wird das Verständnis der Pathophysiologie der CF-Lungenerkrankung verbessern und neue Ziele für therapeutische Interventionen identifizieren.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599-7248
- Marsico Lung Institute
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose CF
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Dies ist keine Interventionsstudie.
Zeitfenster: Dies ist keine Interventionsstudie
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Unzutreffend.
Dies ist keine Interventionsstudie.
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Dies ist keine Interventionsstudie
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Wanda K O'Neal, PhD, University of North Carolina
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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