Eine Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Hepatitis-A-Impfstoff und Immunglobulin bei Gabe nach Exposition gegenüber Hepatitis A

Titel: Eine epidemiologische Studie zum Hepatitis-A-Impfstoff zur Postexpositionsprophylaxe. Klinische Phase: Untersuchung einer Anwendung, die nichts mit der ursprünglich genehmigten Verwendung zu tun hat.

Hauptziel: Vergleich der klinischen Wirksamkeit von Impfstoff und IG bei der Vorbeugung einer bestätigten Hepatitis-A-Erkrankung bei Gabe innerhalb von 14 Tagen nach Exposition gegenüber einem bestätigten Fall einer Hepatitis-A-Erkrankung.

Primärhypothese: Der Anteil der anfänglich seronegativen Probanden, die innerhalb von 14 Tagen nach der Exposition gegenüber einem Indexfall einer Hepatitis-A-Erkrankung geimpft werden und bei denen innerhalb von 56 Tagen nach der Exposition ein bestätigter Fall einer Hepatitis-A-Erkrankung auftritt, wird dem Anteil von anfänglich ähnlich sein Seronegative Probanden, die innerhalb von 14 Tagen nach der Exposition gegenüber einem Indexfall IG erhalten und bei denen innerhalb von 56 Tagen nach der Exposition ein bestätigter Fall einer Hepatitis-A-Erkrankung aufgetreten ist. Als Expositionsdatum gilt der Zeitpunkt des Auftretens der klinischen Symptome im Indexfall.

(Die statistischen Methoden zur Prüfung dieser Hypothese erfordern die Berechnung des relativen Risikos und des entsprechenden 90 %-Konfidenzintervalls einer bestätigten Hepatitis-A-Erkrankung bei den geimpften Personen im Vergleich zu den IG-Empfängern innerhalb von 14 Tagen nach der Exposition. Bei der Schlussfolgerung der Ähnlichkeit wird die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls untersucht und diese RR-Grenze in eine Untergrenze des 90 %-Konfidenzintervalls für die Wirksamkeit des Impfstoffs übersetzt. Die Übersetzung vom relativen Risiko zur Wirksamkeit hängt von einer Annahme der Punktschätzung der Wirksamkeit von IG ab, die auf historischen Daten, dem besonderen Design dieser Studie und Annahmen darüber basiert, wie die Übertragung des Hepatitis-A-Virus in der Studienpopulation erfolgte.) Studiendesign und -dauer: Randomisierte, doppelblinde, vergleichende, experimentelle epidemiologische Studie. Die Studie wird unter exponierten Kontaktpersonen im Alter von 2 bis 40 Jahren in der Haushaltsexpositionsgruppe durchgeführt und wird voraussichtlich 18 Monate dauern.

Stichprobengröße: Die Einschreibung wird fortgesetzt, bis 44 Hepatitis-A-Fälle bei randomisierten Probanden beobachtet werden. Unter der Annahme einer Sekundärangriffsrate von 30 % bei auswertbaren, bestätigten Kontakten von Indexfällen und einer Wirksamkeitsrate von 90 % bei IG müssen 1468 randomisierte Probanden auswertbar sein (734/Gruppe), um 44 im Labor bestätigte Fälle von Hepatitis A zu beobachten. Auswertbar ist definiert als seronegativ zu Studienbeginn und mit klinischen Follow-up-Daten am Tag 56. Unter der Annahme, dass 90 % der Probanden Follow-up-Daten haben und 45 % der Probanden zu Studienbeginn seronegativ sind, müssen 4067 Probanden im Alter von 2 bis 40 Jahren randomisiert werden (2038/Gruppe). Die tatsächliche Einschreibung kann je nach Gültigkeit dieser Annahmen davon abweichen.

Dosierung und Verabreichungsweg: Innerhalb einer exponierten Gruppe werden die Probanden randomisiert und erhalten entweder einen Hepatitis-A-Impfstoff, VAQTA™ oder Immunglobulin (IG) intramuskulär (IM). Klinisches Material wird von nicht verblindetem Studienpersonal verabreicht, den Probanden wird jedoch nicht mitgeteilt, welches klinische Material verabreicht wird. Das nicht verblindete Personal wird nicht an anderen Studienverfahren für diese exponierte Gruppe beteiligt sein. Spritzen werden maskiert, um eine mögliche Entblindung des Probanden zu vermeiden. Die zu verwendende VAQTA™-Dosis hängt vom Alter des Patienten ab. Personen im Alter von 2 bis 18 Jahren erhalten eine 25-E-Dosis VAQTA™, die in einem Volumen von 0,5 ml intramuskulär in den Arm verabreicht wird. Personen im Alter von 19 bis 40 Jahren und einem Gewicht von höchstens 75 kg erhalten eine 50-E-Dosis VAQTA™, die in einem Volumen von 1,0 ml intramuskulär in den Arm verabreicht wird. Personen im Alter von 19 bis 40 Jahren und mit einem Gewicht über 75 kg erhalten eine 50-U-Dosis VAQTA™ (verabreicht als zwei 25-U-Dosen), intramuskulär verabreicht, mit 0,5 ml in jeden Arm. Personen im Alter von 2 bis 18 Jahren erhalten IG in einem Arm; Personen im Alter von 19 bis 40 Jahren und einem Gewicht von höchstens 75 kg erhalten eine IG in einem Arm; und Personen im Alter von 19 bis 40 Jahren und mehr als 75 kg Gewicht erhalten IG, wobei die Gesamtdosis gleichmäßig auf jeden Arm aufgeteilt wird. Alle Personen, die nach dem Zufallsprinzip IG erhalten, erhalten eine Dosis von 0,02 ml/kg Körpergewicht, bis zu einem Maximum von 1,5 ml für Personen mit einem Gewicht von weniger als oder gleich 75 kg und 3,0 ml für Personen mit einem Gewicht über 75 kg. Alle Probanden mit einem Gewicht unter oder gleich 75 kg erhalten 1 Injektion und nur Probanden im Alter von 19 bis 40 Jahren und über 75 kg erhalten 2 Injektionen.

Wirksamkeitsmessungen: Die primäre Messvariable für die Wirksamkeit ist der Anteil der Probanden mit bestätigter Hepatitis-A-Erkrankung (Hepatitis-A-IgM-positiv oder Serum- oder Stuhl-PCR-positiv für HAV-RNA und ALT, doppelt so hoch wie die Obergrenze des Normalwerts mit einem oder mehreren der klinischen Anzeichen/ Symptome einer Hepatitis-A-Erkrankung).

Sicherheitsmessungen: Die Probanden werden während des gesamten Studienzeitraums auf schwerwiegende oder ungewöhnliche Reaktionen untersucht. Die Rate schwerwiegender unerwünschter Erfahrungen in jeder Gruppe wird verglichen.

Datenanalyse: In dieser Studie werden Wirksamkeitsvergleiche durch Schätzung des relativen Risikos einer im Labor bestätigten klinischen Hepatitis A in der Impfstoffgruppe im Vergleich zur IG-Gruppe durchgeführt. Das relative Risiko berechnet sich wie folgt:

• Dabei sind PV und PIG die Inzidenzraten sekundärer Fälle einer bestätigten Hepatitis-A-Erkrankung in der Impfstoff- bzw. Immunglobulin-Behandlungsgruppe.

Die primäre Analyse wird auf dem einseitigen ɑ=0,05-Niveau durchgeführt und untersucht die Obergrenze des 90 %-Konfidenzniveaus für das relative Risiko einer Impfung gegenüber IG. Eine sekundäre Wirksamkeitsanalyse passt die Expositionsgruppe bei der Schätzung des relativen Risikos an.

Die Stichprobengröße und -stärke basieren auf einem Design mit fester Anzahl von Ereignissen unter der Annahme gleicher Inzidenzraten sowohl in der IG- als auch in der Impfpopulation und einem einseitigen Signifikanzniveau von ɑ=0,05 und wurden unter den folgenden Testhypothesen berechnet: Ho: PV / PIG ≥3,0 gegenüber Ha: PV / PIG <3,0. Dies entspricht dem Testen, ob die Obergrenze des 90 %-Konfidenzintervalls für das beobachtete relative Risiko <3,0 ist. Bei einer festen Ansammlung von 44 auswertbaren sekundären Fällen von bestätigter Hepatitis A kann die Studie ein relatives Risiko von 3,0 oder mehr mit einer Aussagekraft von 95 % ausschließen. Wenn die Gesamtzahl der in dieser Studie beobachteten Fälle 44 beträgt und wenn nicht mehr als 27 (d. h. 61,4 %) der Fälle in der Impfstoffgruppe liegen, gibt es signifikante Beweise, die die obige Nullhypothese zurückweisen. Ist die Gesamtzahl der Fälle größer als 44, erhöht sich entsprechend die maximale Anzahl der Fälle in der Impfgruppe, die beobachtet werden können und dennoch einen Erfolg vermelden.

Ein interner Pilot wird blind durchgeführt, wenn etwa 25 % der 28 Fälle aufgetreten sind. Diese Bewertung wird durchgeführt, um die Annahmen in Bezug auf die Inzidenzrate zu überprüfen, die zur Berechnung der prognostizierten Einschreibung verwendet wurden. Aus Planungs-/Budgetgründen wird eine neue Stichprobengrößenprojektion basierend auf der bisher beobachteten Inzidenzrate (insgesamt über alle Behandlungsgruppen) berechnet.

Darüber hinaus wird eine Zwischenanalyse für den primären Endpunkt für einen möglichen vorzeitigen Studienabbruch vorgeschlagen, wenn überwältigende Beweise dafür vorliegen, dass der Impfstoff weniger wirksam ist als IG. Das Independent Data Monitoring Committee (IDMC) ist dafür verantwortlich, auf der Grundlage der Ergebnisse der Zwischenanalyse und relevanter Sicherheitsdaten eine Empfehlung darüber abzugeben, ob die Studie fortgesetzt werden soll oder nicht. Die Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn 14 (~50 %) der 28 erwarteten Fälle von im Labor bestätigter klinischer Hepatitis A beobachtet wurden. Unter Verwendung derselben Annahmen, die für die ursprüngliche Leistungsberechnung verwendet wurden, wird die Wahrscheinlichkeit berechnet, die Erfolgskriterien am Ende der Studie zu erfüllen, abhängig von der Anzahl der Fälle, die in der Impfstoffgruppe für die Zwischenanalyse beobachtet wurden. Wenn die Wahrscheinlichkeit, dass der Impfstoff bis zum Ende der Studie die angenommenen statistischen Kriterien erfüllt, 20 % oder mehr beträgt, wird die Studie definitiv fortgesetzt. Darüber hinaus wird das IDMC die Notwendigkeit eines Studienabbruchs beurteilen, wenn 12 Monate nach Studienbeginn nur sehr wenige Fälle beobachtet wurden.