Renale und systemische Wirkungen von NCX4016 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und früher Nephropathie

Stickoxid freisetzende, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NO-NSAIDs) sind neue chemische Einheiten, die durch Hinzufügen einer Stickoxid freisetzenden Einheit zum ursprünglichen NSAID über eine kurzkettige Esterbindung erhalten werden. NCX4016 (Nitro-Aspirin), ein Acetoxy-Benzoat-2-(2-Nitroxymethyl)-Phenylester der Acetylsalicylsäure, ist eine dieser neuartigen Verbindungen, die mit dem doppelten Ziel entwickelt wurden, die pharmakologischen Eigenschaften des Ausgangsarzneimittels zu erweitern und einige davon zu schonen seine Nebenwirkungen, insbesondere auf die Magen-Darm-Schleimhaut. Eine verringerte NO-Synthese kann zu einigen der mit Diabetes verbundenen Anomalien beitragen, wie z. langfristig zu einem erhöhten Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen.

Niedrig dosiertes Aspirin ist der Thrombozytenaggregationshemmer der Wahl zur Prävention von vaskulären Komplikationen bei Diabetes. Präklinische Daten zu NCX4016 belegen die Möglichkeit, dass Nitro-Aspirin die antithrombotische Aktivität von Aspirin abschneidet und zusätzliche Vorteile im Zusammenhang mit einer erhöhten NO-Bioverfügbarkeit bietet. Tatsächlich hemmt NCX4016 die Cyclooxygenase (COX)-Aktivität in Blutplättchen sowohl in vitro als auch ex vivo und verhindert, ähnlich wie Aspirin, die Freisetzung von Thromboxan (TX) A2 und Arachidonsäure-induzierter Blutplättchenaggregation. Darüber hinaus hemmt Nitro-Aspirin die Aspirin-unempfindliche Thrombozytenaggregation und -adhäsion, möglicherweise durch Hemmung der Expression von Thrombozytenadhäsionsmolekülen durch einen spezifischen COX-unabhängigen Mechanismus, wahrscheinlich NO-vermittelt, der von der Stammverbindung nicht gezeigt wird. Daher kann Nitro-Aspirin die kardioprotektive Wirkung der Ausgangsverbindung übertreffen, indem es die aspirinähnliche Einheit und die NO-freisetzende Einheit hinzufügt, die beide zu seinen vorteilhaften Wirkungen beitragen, wie z. B. mehreren antithrombotischen und möglicherweise antiatherosklerotischen Aktivitäten , Wiederherstellung der insulinbedingten metabolischen und vaskulären Wirkung und schließlich Blutdrucksenkung. Darüber hinaus deuten experimentelle und klinische Daten darauf hin, dass Nitro-Aspirin durch seine NO-Einheit, die die Aspirin-Gastrotoxizität einschränken kann, erhebliche Sicherheitsvorteile bieten wird, indem sie die Vasokonstriktion der Schleimhaut-Mikrovaskulatur verhindert.

In der vorliegenden randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie haben wir das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Nitro-Aspirin (800 mg zweimal täglich) und einer äquiaktiven Dosis Aspirin (325 mg einmal täglich) im Vergleich zu Placebo bewertet dreizehn Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikro- oder Makroalbuminurie (Albuminausscheidungsrate über Nacht > 20 µg/min für mindestens 6 Monate), ohne offenkundige Niereninsuffizienz (Serumkreatininkonzentration < 2 mg/dl) und ohne spezifische Kontraindikation für eine Aspirintherapie . Geeignete Patienten, die eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung erteilten, jede vorherige Behandlung mit NSAIDs oder Aspirin abbrachen und nach einer 4-wöchigen Placebo-Run-in-Phase in zwei aufeinanderfolgende 4-wöchige Behandlungsperioden mit Nitro-Aspirin plus Aspirin-Placebo oder Nitro-Aspirin-Placebo plus eintraten Aspirin in zufälliger Reihenfolge. Primäre Wirksamkeitsvariablen waren Veränderungen der Albuminausscheidung im Urin (UAE) und der Insulinaktivität am Ende der Nitro-Aspirin-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert. UAE (Mittelwert aus drei Urinsammlungen über Nacht), Insulinsensitivität (Glukoseabbaurate, gemessen mit einer hyperinsulinämischen euglykämischen Klemme), kardiale Hämodynamik (bewertet durch Echokardiographie), NO-Bioverfügbarkeit und oxidativer Stress (gemessen als Nitrit-/Nitrat-Plasmaspiegel) und andere klinische und Laborvariablen, wurden zu Studienbeginn und am Ende jeder Behandlungsperiode gemessen.