Neoadjuvanter Östradiol- oder Androgendeprivation bei klinisch lokalisiertem Prostatakrebs (NE2)

Östrogene sind wirksame Mittel zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. In randomisierten Studien haben Östrogene bessere Krebskontrollraten als Orchiektomie allein, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit von Östrogenen nicht auf seine Fähigkeit beschränkt ist, Testosteron zu unterdrücken. Eine Hypothese ist, dass Östrogene die Immunität gegen Prostatakrebs durch direkte Aktivierung von Effektorzellen und durch Heraufregulieren von Zytokinen im Prostatastroma modulieren. Die Verabreichung von Östrogen in murinen Modellen induziert die Infiltration normaler Prostata mit T-Lymphozyten sogar in kastrierten männlichen Tieren, möglicherweise durch Induktion von Autoimmunität gegen normalerweise kryptische Prostata-Antigene. Östrogene aktivieren mehrere Immuneffektoren und Autoimmunität in einer Vielzahl von experimentellen Umgebungen, was auf eine Hochregulierung der Immunerkennung auf vielen Ebenen hindeutet. Pilotdaten zeigen, dass Östrogene die Expression von Interferon-regulierten Genen, Haupthistokompatibilitätsantigenen (MHC) bei Prostatakrebs, hochregulieren und sowohl die Anzahl als auch die Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK) erhöhen. Andere Gruppen haben gezeigt, dass Standardformen des Androgenentzugs auch eine Immunität gegen sowohl normales als auch bösartiges Prostatagewebe induzieren. Wir schlagen vor, die Hypothese zu testen, dass die Verabreichung von Östrogen- und/oder Androgenentzug die Immunerkennung von Prostatakrebs beim Menschen durch Hochregulation von Haupthistokompatibilitätsantigenen auf Tumoren und Induktion von tumorspezifischer Immunität induziert. Die Spezifität der Östrogenwirkung wird getestet, indem Messungen der Immunität bei Patienten verglichen werden, die mit Östradiol, Androgendeprivation oder keiner neoadjuvanten Therapie behandelt werden.

Therapieplan

Die spezifischen Ziele dieses Vorschlags sind:

1. Zur Behandlung von Patienten mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem bis mittlerem Risiko, die Kandidaten für eine radikale Prostatektomie sind, entweder mit Standard-Androgenentzug vor der Operation (neoadjuvanter Androgenentzug) oder neoadjuvantem transdermalem Östradiol. Die Patienten werden 21 Tage nach Behandlungsbeginn einer radikalen Prostatektomie unterzogen.
2. Bewertung von radikalen Prostatektomie-Proben, die von diesen Patienten erhalten wurden, auf Expression von MHC-Klasse I und II und NK-Liganden MICA und MICB in Prostatakarzinom und benachbarter Prostata durch Immunhistochemie (IHC) und Western-Analyse.
3. Bewertung von Tumorgewebe auf Infiltration durch klonale T-Lymphozyten, NK-Zellen und plasmazytoide dendritische Zellen unter Verwendung von IHC und Spektratypisierung von T-Zell-Rezeptor-Genumlagerungen.
4. Bewertung von Patienten auf die Induktion tumorspezifischer Antikörper unter Verwendung von Patienten-Immunglobulin, das vor und nach neoadjuvanter Therapie (SEREX) gesammelt wurde
5. Bewertung von Patienten auf Induktion von NK-Zellen und Hochregulierung des NK-Rezeptors NKG2D auf Patientenlymphozyten durch Androgendeprivation und Östradiol.
6. Es sollten die Wirkungen von Androgenentzug und Estradiol auf die Induktion von Plasma- und Gewebespiegeln von Interferon Gamma, Alpha, Beta, IL-4 und GM-CSF durch ELISA und Ribonuklease-Schutzassay bewertet werden.