Polymorphismen des Decoy-Rezeptors 3 (DcR3) bei rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Abnormale Immunantworten ermöglichen eine anhaltende Produktion von pathogenen Untergruppen von Autoantikörpern wie Anti-DNA und Anti-RNP, Anti-RBC, Anti-Blutplättchen. Die Hilfe von T-Zellen ist entscheidend für die Entwicklung einer ausgewachsenen Krankheit; CD4+, CD8+, CD4-, CD8-Lymphozyten unterstützen alle die Autoantikörperproduktion bei SLE. Es gibt mehrere Anomalien, die es hyperaktivierten selbstreaktiven B- und T-Zellen ermöglichen, das Immunrepertoire zu dominieren. Defekte in der Zellaktivierung, Toleranz, Apoptose, idiotypischen Netzwerken, Immunkomplex-Clearance und Erzeugung regulatorischer Zellen werden alle berücksichtigt. SLE kann bei Krankheitsbeginn nur ein Organsystem betreffen oder multisystemisch sein. Rheumatoide Entzündungsreflexe verursachen eine anhaltende Stimulation von T-Zellen durch Synovial-abgeleitete Antigene, die mit Determinanten kreuzreagieren, die während einer vorangegangenen Exposition gegenüber fremden Antigenen oder infektiösen Agenzien eingeführt wurden.

Decoy-Rezeptor 3 (DCR3/TR6) ist ein löslicher, sezernierter Faktor, dem eine Transmembrandomäne fehlt. Es gehört zur TNFR-Familie und kann an die TNF-Familienmitglieder FasL, LIGHT und TL1A binden. DcR3/TR6-mRNA wird in hohen Konzentrationen in Lymphknoten, der Milz und aktivierten T-Zellen exprimiert. DcR3/TR6 bindet an FasL und hemmt die Fas-FasL-Interaktion und die FasL-vermittelte Apoptose von Lymphozyten und mehreren Tumorzelllinien. LIGHT wird stark auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten und Makrophagen, CD8+ tumorinfiltrierenden Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten exprimiert, jedoch nicht im Thymus und mehreren menschlichen Tumorzelllinien. Das LIGHT-Protein löst die Apoptose mehrerer Tumorzellen aus, die sowohl den Lymphotoxin-β-Rezeptor (LTβR) als auch TR2 exprimieren. Es wurde postuliert, dass DcR3/TR6 die LICHT-getriggerte Kostimulation über TR2 in T-Zellen modulierte. Menschliche PBMCs sekretieren DcR3/TR6 nach PHA oder Anti-CD3. Die Leukozytenaggregation in der gemischten Lymphozytenreaktion wurde durch Zugabe von DcR3 in löslicher Form gehemmt. Auf der anderen Seite wurde gezeigt, dass DcR3/TR6, TR2, LIGHT eine Komplexität in ihrem Zusammenspiel aufweisen. Das in fester Phase exprimierte DcR3/TR6 wandelte tatsächlich umgekehrte kostimulatorische Signale in die aktivierten T-Zellen um. Es wurde festgestellt, dass lösliches DcR3-Fc oder Festphasen-DcR3-Fc die Proliferation, die Lymphokinproduktion und die Zytotoxizität von murinen und menschlichen T-Zellen in Gegenwart einer suboptimalen TCR-Ligation kostimulieren. Darüber hinaus verstärkte die Quervernetzung von Th1- und Th2-Zellen mit Festphasen-DcR3-Fc zusammen mit einer suboptimalen Konzentration von Anti-CD3 die Proliferation sowohl von Th1- als auch von Th2-Zellen und erhöhte die Zytokinproduktion von Th1, aber nicht von Th2. Diese deuten stark darauf hin, dass DcR3/TR6 eine Kostimulation durch seinen Liganden auf T-Zellen liefert, zumindest ein Teil der Kostimulation wird über LIGHT transduziert. Kürzlich fanden wir heraus, dass der lösliche DcR3/TR6-Spiegel im zirkulierenden Plasma bei SLE-Patienten signifikant höher war als der von Kontrollpersonen ohne Autoimmunerkrankung. Die plattengebundene Form von DcR3 verstärkte die Proliferation von T-Zellen unter suboptimaler Anti-CD3-Stimulation sowohl bei normalen als auch bei SLE-Patienten. Die Zugabe von löslichem DcR3-Fc reduzierte den aktivierungsinduzierten Zelltod in T-Zellen, die einer Anti-CD3-Restimulation unterzogen wurden (unveröffentlichte Daten). Zusammengenommen eröffnet dies die Möglichkeit, dass der genetische Polymorphismus im DcR3/TR6-Lokus das Expressionsniveau oder die Funktion von DcR3 beeinflussen könnte, was wiederum an einer dysregulierten Lymphozytenaktivierung und Autoimmunität beteiligt ist. Mit dem Ziel, die mögliche Korrelation zwischen genetischem DcR3-Polymorphismus, DcR3-Expression und Autoimmun-Phänotypen zu etablieren, unterbreiten wir diesen Vorschlag. Wir planen, die Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) im DcR3-Gen zu untersuchen. Die genetischen Polymorphismen auf dem DcR3/TR6-Gen und dem zirkulierenden DcR3-Spiegel werden zwischen RA-, SLE- und Nicht-Autoimmun-Kontrollpersonen verglichen.

Die spezifischen Ziele dieses Projekts sind die folgenden:

1. Es sollte die allelische Verteilung genetischer DcR3-Polymorphismen unter der Bevölkerung in Taiwan untersucht werden.
2. Um zu untersuchen, ob es ein DcR3-Allel gibt, das mit dem Serumspiegel von DcR3 korreliert.
3. Es sollte untersucht werden, ob der genetische Polymorphismus auf dem DcR3-Gen mit den Autoimmunerkrankungen RA und SLE assoziiert ist.