Lenalidomid versus Placebo bei myelodysplastischen Syndromen mit einer Deletion 5q[31]-Anomalie

MDS-004 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte 3-armige Studie mit 2 Dosen Lenalidomid im Vergleich zu Placebo, die an Erythrozytentransfusionsabhängige Erwachsene mit MDS mit niedrigem oder mittlerem 1-Risiko in Verbindung mit einem del 5q[ 31] zytogenetische Anomalie. Potenzielle Teilnehmer, die eine zytogenetische Anomalie del 5q[31] sowie andere zusätzliche zytogenetische Anomalien aufwiesen, konnten sich ebenfalls einschreiben. Transfusionsabhängige Anämie wurde als Dokumentation definiert, dass ein Teilnehmer mit Anämie aufgrund von MDS in mindestens den 112 Tagen (16 Wochen) vor Tag 1 der Voruntersuchung keine 56 aufeinanderfolgenden Tage (8 Wochen) ohne Erythrozytentransfusionen hatte. Randomisierungsphase.

Diese Studie wurde in drei Phasen durchgeführt:

1. eine Vor-Randomisierungsphase
2. eine doppelblinde Behandlungsphase
3. eine Open-Label-Verlängerungsphase

Potenziell für das Protokoll geeignete Teilnehmer traten in die Vorrandomisierungsphase ein und wurden hinsichtlich der Einschluss- und Ausschlusskriterien für die doppelblinde Behandlungsphase bewertet. Die Vor-Randomisierungsphase sollte nicht länger als 56 Tage (8 Wochen) dauern. Wenn der Grundbedarf an Erythrozytentransfusionen des Teilnehmers berechnet wurde und festgestellt wurde, dass alle Zulassungskriterien erfüllt waren, konnte der Teilnehmer zum Zeitpunkt seiner nächsten Erythrozytentransfusion für die Behandlung in der doppelblinden Behandlungsphase randomisiert werden. Diese Erythrozytentransfusion musste innerhalb von 56 Tagen nach der letzten Erythrozytentransfusion des Teilnehmers erfolgen.

Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllten, wurden randomisiert (Verhältnis 1:1:1) und erhielten entweder 10 mg Lenalidomid/Tag an den Tagen 1–21, 5 mg Lenalidomid/Tag an den Tagen 1–28 oder Placebo an den Tagen 1–28; alles in einem 28-Tage-Zyklus. Die Randomisierung wurde mithilfe eines validierten interaktiven Sprachantwortsystems durchgeführt. Die Teilnehmer wurden nach Karyotyp stratifiziert (IPSS-Karyotyp-Score: 0 vs. > 0; d. h. isoliertes del 5q[31] vs. del 5q[31] plus ≥ 1 zusätzliche zytogenetische Anomalie). Zur Bestimmung der Ausgangswerte wurden ein großes Blutbild (CBC), Serum- oder Plasma-Ferritin und EPO-Spiegel gemessen.

Teilnehmer, die zumindest eine geringfügige erythroide Reaktion erreichten (d. h. 50 % Reduzierung des Transfusionsbedarfs) bis Woche 16 konnte die Behandlung in der Doppelblindphase bis zu 52 Wochen lang fortsetzen, es sei denn, es lagen Hinweise auf einen Erythrozytenrückfall, ein Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität vor. Diejenigen, die bis Woche 16 nicht mindestens eine geringfügige erythroide Reaktion erreichten, wurden wegen mangelnder therapeutischer Wirksamkeit aus der Doppelblindphase ausgeschlossen, entblindet und kamen möglicherweise für eine offene Behandlung in Frage. Alle Teilnehmer, die die doppelblinde Behandlungsphase (die ersten 52 Wochen der Studie) ohne Krankheitsprogression oder erythroiden Rückfall abgeschlossen hatten, wurden entblindet und traten mit ihrer aktuellen Lenalidomid-Dosis in die offene Verlängerungsphase ein. Teilnehmer im Placebo- oder Lenalidomid-5-mg-Arm, die bis Woche 16 nicht mindestens eine geringfügige erythroide Reaktion erreichten oder die einen erythroiden Rückfall hatten, konnten in der offenen Verlängerungsphase auf Lenalidomid 5 mg bzw. 10 mg umsteigen.

Die Lenalidomid-Behandlung konnte in der offenen Verlängerungsphase für bis zu 3 Jahre (156 Wochen) der gesamten Studienteilnahme fortgesetzt werden. Teilnehmer mit Krankheitsprogression zu irgendeinem Zeitpunkt und Teilnehmer in der Lenalidomid-10-mg-Gruppe, die bis Woche 16 nicht mindestens eine geringfügige erythroide Reaktion erreichten, wurden aus der Studie ausgeschlossen und kamen für eine Open-Label-Behandlung nicht in Frage.

Alle 28 Tage wurden serielle Messungen zur Wirksamkeit und Sicherheit durchgeführt. Darüber hinaus wurden die Blutbildwerte in den ersten 8 Wochen wöchentlich, in den folgenden 8 Wochen alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen überwacht. Zu Studienbeginn, in Woche 12, Woche 24 und danach alle 24 Wochen sowie bei klinischer Indikation zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs wurden Knochenmarkspunktionen (BMA) und zytogenetische Standardstudien durchgeführt. BMAs wurden zur zentralen Pathologieprüfung eingereicht und zur Verarbeitung und Überprüfung an ein zentrales Zytogenetiklabor geschickt. Bei allen Teilnehmern wurden das Gesamtüberleben (OS) und das Fortschreiten einer akuten myeloischen Leukämie (AML) beobachtet.

Die Lenalidomid- oder Placebo-Dosierung wurde aufgrund dosislimitierender Toxizitäten gemäß dem folgenden Dosisreduktionsplan reduziert:

• Lenalidomid 5 mg (Anfangsdosis)

  • Dosisstufe -1 (5 mg jeden zweiten Tag)
  • Dosisstufe -2 (5 mg zweimal pro Woche)
  • Dosisstufe -3 (5 mg wöchentlich)

• Lenalidomid 10 mg (Anfangsdosis)

  • Dosisstufe -1 (5 mg täglich)
  • Dosisstufe -2 (5 mg jeden zweiten Tag)
  • Dosisstufe -3 (5 mg zweimal pro Woche)

Teilnehmer, die die Dosisstufe -3 nicht vertrugen, brachen die Behandlung ab. Bei Neutropenie 4. Grades musste die Lenalidomid-Therapie gemäß dem Protokoll unterbrochen und mit einer verringerten Dosis wieder aufgenommen werden, wenn sich die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf ≥ 500/μl erholt hatte. Bei Thrombozytopenie 4. Grades wurde die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen und dann mit einer verringerten Dosis wieder aufgenommen, als sich die Thrombozytenzahl erholt hatte auf: zwischen ≥ 25.000/μl und < 50.000/μl, mindestens zweimal für ≥ 7 Tage; bzw. ≥ 50.000 zu jedem Zeitpunkt. Der prophylaktische und therapeutische Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (GM-CSF) war erlaubt.