Behandlung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium III oder IV

Das übergeordnete Ziel dieser Forschungsstudie besteht darin, die Toxizität und Durchführbarkeit der Verabreichung eines intensivierten Chemotherapieschemas mit mehreren Wirkstoffen für Kinder mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Stadium III und IV, lymphoblastischer Histiotyp, zu bestimmen. Die geplante Pilottherapie umfasst wesentliche Modifikationen unserer besten bisherigen Behandlungen für Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (ALL), die das krankheitsfreie Überleben dieser Kinder und Jugendlichen verbessern könnten. Letztendlich soll diese Therapie zur weiteren Bewertung im Rahmen einer Patientenpopulation vorgeschlagen werden, die groß genug ist, um ihre Wirksamkeit zu bewerten.

Sekundäre Ziele sind:

• Bestimmung der Toxizität von hochdosiertem Methotrexat (HDMTX), das vor der Induktions-/Konsolidierungsphase der Therapie und einer wiederholten Induktionsbehandlung (Wochen 16–21) bei Patienten mit fortgeschrittenem NHL, lymphoblastischem Histiotyp, gegeben wurde.
• Um die Toxizität und Durchführbarkeit der Verabreichung einer Fortsetzungstherapie zu bestimmen, die zusätzliche Arzneimittelpaare umfasst, die nicht in der St. Jude Total XI-ALL-Studie verwendet wurden.
• Abschätzung der Rate des vollständigen Ansprechens (CR) und des ereignisfreien Überlebens (EFS) bei Kindern mit lymphoblastischem NHL im Stadium III/IV nach Behandlung mit dieser intensivierten Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen. Die Zusammenführung der Daten aus dieser Studie mit denen, die aus der Behandlung von Patienten mit T-ALL in den Studien Total XIII und XIII B gewonnen wurden, mit entsprechender Stratifizierung, wird dieses Ziel erleichtern.
• Vergleich der Plasma- und Cerebrospinalflüssigkeitskonzentrationen von VP-16 nach 1-stündiger Verabreichung. Die hier gewonnenen Daten werden zur Analyse mit denen der Studien Total XIII und Total XIII B zusammengeführt
• Serielle Bewertung, ob die Häufigkeit spezifischer HPRT-Mutationen mit der kumulativen Etoposid-Dosis oder der Plasma-AUC von Etoposid, Etoposid-Katechol oder beidem zusammenhängt
• Beurteilung des Ausmaßes der Knochenmarkinfiltration zum Zeitpunkt der Diagnose und seriell während der Remission unter Verwendung und Vergleich morphologischer, immunologischer und molekularer Methoden. Bei Fehlen morphologisch nachgewiesener Tumorzellen werden wir die Häufigkeit einer minimalen Resterkrankung (MRD) während der Remission mit immunologischen und molekularen Methoden abschätzen. Die hier erhaltenen Daten werden zur Analyse mit denen von T-Zell-ALL-Fällen, die in den Studien Total XIII und Total XIII B ALL behandelt wurden, zusammengeführt.
• Da ähnliche Studien für Patienten mit T-ALL in den Studien Total XIII und Total XIII B ALL durchgeführt werden, werden wir Daten aus der vorliegenden Studie mit denen von T-Zell-ALL-Fällen zusammenfassen, die in den Studien Total XIII und Total XIII B ALL behandelt wurden korrelieren den Nachweis von Lymphoblasten im Knochenmark oder Liquor (CSF) mit dem späteren klinischen Verlauf (vollständige Remissionsdauer).
• Bewertung der Empfindlichkeit von neoplastischen Zellen bei der Diagnose gegenüber Krebsmedikamenten. Diese Bewertung ist auf Patienten mit Knochenmarkbeteiligung oder lebensfähigen Tumorproben zum Zeitpunkt der Diagnose beschränkt. Die aus diesem Ziel gewonnenen Informationen werden die von Patienten mit T-ALL in den Studien Total XIII und Total XIII B ALL erhaltenen ergänzen.

Einzelheiten zum Behandlungsplan:

Chemotherapie vor der Induktion

Methotrexat 200 mg/m2/h i.v. Push, dann 800 mg/m2 i.v. über 24 Stunden

Induktion

Die Induktionschemotherapie verwendet mehrere Chemotherapeutika, um Krebszellen im Körper abzutöten, und dauert 6 bis 8 Wochen.

Prednison 40 mg/m2/Tag p.o., Tage 1–29, Vincristin 1,5 mg/m2/Woche IV, Tage 1, 8, 15, 22, Daunomycin 25 mg/m2/Woche IV, Tage 1, 8, L-Asparaginase 10.000 Einheiten/m2 IM Tage 2, 4, 6 und 8 Etoposid 300 mg/m2 IV Tage 22, 25, 29, Cytarabin 300 mg/m2 IV Tage 22, 25, 29 Für Säuglinge unter 12 Monaten beträgt die Vincristin-Dosierung 0,05 mg/kg/Dosis. ZNS-Therapie

Alle Patienten erhalten an den Tagen 1, 22 und 43 eine Triple-IT-Therapie. Patienten mit bekannter ZNS-Erkrankung erhalten zusätzliche IT-Behandlungen, bis 2 aufeinanderfolgende CSF-Studien normal sind. Kinder mit Hirnnervenlähmungen erhalten eine lokale Bestrahlung der Schädelbasis.

Konsolidierung:

HDMTX 2 g/m2 Tage 44 und 51. Mercaptopurin 75 mg/m2 PO täglich für 14 Tage. ITMHA wird am Tag vor der ersten HDMTX-Dosis in die Rückenmarksflüssigkeit (IT) gegeben.

Fortsetzung

Fortsetzung: Die Fortsetzungstherapie dauert 120 Wochen. Die folgenden Medikamente werden während dieser Behandlung in verschiedenen Zweierkombinationen verabreicht:

Wochen:

1 VP-16 + Cyclo, 2* 6-MP + MTX, 3 MTX + Ara-C, 4 Dex + VCR, 5 VP-16 + Cyclo, 6 6-MP + HDMTX, 7 VP-16 + Ara-C, 8 Dex + VCR 9 VP-16 + Cyclo, 10 6-MP + MTX, 11 MTX + Ara-C, 12 Dex + VCR, 13 VP-16 + Cyclo, 14* 6-MP + HDMTX, 15 VP-16 + Ara-C

IT MHA (MTX, Hydrocortison, Ara-C, Dosis altersabhängig, gegeben einen Tag vor HDMTX. IT MHA (alle 4 Wochen) für Patienten mit CNS 2 oder 3 Status. Eine Reinduktionstherapie (wie die anfängliche Induktionsbehandlung, außer dass nur eine Dosis von VP-16/ara-C an Tag 22 verabreicht wird) wird von Woche 16 bis 21 verabreicht.

Dosierungen, Zeitpläne und Verabreichungswege VP-16: 300 mg/m2 IV über 1 Stunde; einmal wöchentlich Cyclophosphamid: 300 mg/m2 i.v.-Push; einmal wöchentlich Mercaptopurin (6-MP): 75 mg/m2 PO; täglich x 7, Methotrexat (MTX): 40 mg/m2 IM oder IV einmal wöchentlich; nur IM nach ZNS-Bestrahlung, Cytarabin (Ara-C) 300 mg/M2 IV push; einmal wöchentlich Dexamethason (Dex): 8 mg/m2 PO; in 3 geteilten Dosen täglich x 7, Vincristin (VCR) 1,5 mg/m2 IV; einmal wöchentlich (max. 2 mg) L-Asparaginase, (L-ASP): 10.000 E/m2 IM; alle 4 Wochen x 9, HDMTX: 2 g/m2 i.v. über 2 Stunden; alle 8 Wochen x 7 (dasselbe Leucovorin-Rescue wie in der Konsolidierungsphase verwendet)