Pharmakodynamische Einflüsse von Candesartan, Atenolol, Hydrochlorothiazid und Arzneimittelkombinationen bei Bluthochdruckpatienten.

EINFÜHRUNG.

Drei große klinische Studien (STOP-2, HOPE, LIFE) {Hansson, Lindholm, et al. 1999}{Dahlof, Devereux, et al. 2002}{Yusuf, Sleight, et al. 2000} haben vorgeschlagen, dass Medikamente, die spezifisch das Renin-Angiotensin-System (RAS) hemmen, wie ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARA), blutdruckunabhängige kardiovaskuläre Schutzwirkungen haben. In der jüngsten dieser Studien, der LIFE-Studie, war eine auf Losartan basierende Therapie der auf Atenolol basierenden Therapie bei hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie überlegen {Dahlof, Devereux, et al. 2002}. Vor kurzem legte die ALLHAT-Megastudie nahe, dass Diuretika für den kardiovaskulären Schutz bei Bluthochdruckpatienten genauso gut wie ACE-Hemmer sind {Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Standard Care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Versuch (ALLHAT-LLT)}. Diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse unterstreichen, dass die Mechanismen des kardiovaskulären Schutzes nicht gut verstanden sind.

ARAs {Balt, Mathy, et al. 2001 {Moreau, Richer, et al. 1993} haben sympathoinhibitorische Eigenschaften, während Betablocker eine kleine gegenregulatorische Aktivierung des sympathischen Systems induzieren {Lijnen, Amery, et al. 1979}{Sundlof, Wallin, et al. 1983 {van den Meiracker, Mann in 't Veld AJ, et al. 1988}. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Telmisartan den Anstieg von NE verhindert, der normalerweise mit einer Senkung des Blutdrucks verbunden ist, während es Berichte gibt, dass Diuretika dazu neigen, das sympathische System zu stimulieren {Fernandez, Snedden, et al. 1987}{Lake, Ziegler, et al. 1979}. Es wurde vermutet, dass die Überlegenheit von ARAs auf ihre einzigartigen Wirkungen auf das autonome Nervensystem zurückzuführen sein könnte.

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verringert auch den durch Angiotensin-II und Aldosteron induzierten oxidativen Stress {de Cavanagh, Ferder, et al. 1999}{Hornig, Landmesser, et al. 2001}{Onozato, Tojo, et al. 2002}. Wir haben auch gezeigt, dass Telmisartan das Plasma-Aldosteron verringert und daher den oxidativen Stress verringern sollte, der mit einer Verringerung des Aldosterons verbunden ist. Hydrochlorothiazid und Betablocker haben keine antioxidativen Eigenschaften {Welch & Wilcox 2001} {Taddei, Virdis, et Al. 2001}. Es ist möglich, dass oxidativer Stress die Unterschiede zwischen pharmakologischen Wirkstoffen teilweise erklärt.

Patienten, die in klinische Studien zu Bluthochdruck eingeschlossen werden, werden randomisiert einer therapeutischen Strategie zugeteilt, was bedeutet, dass ein Step-Care-Ansatz verfolgt wird. Bluthochdruckpatienten benötigen häufig mehr als ein Medikament für eine angemessene Blutdruckkontrolle. Folglich nimmt etwa die Hälfte der Studienpatienten in diesen Studien während der Studie mehr als ein Medikament ein. Die Therapie der ersten Stufe wird per Definition allen Studienteilnehmern verschrieben, aber die Therapie der zweiten oder dritten Stufe ist nicht so gut definiert. In der HOPE-Studie wurde Ramipril zusätzlich zur üblichen Behandlung hinzugefügt. Die meisten der in HOPE, LIFE, STOP-2 und ALLHAT eingeschlossenen Patienten nahmen mindestens ein anderes blutdrucksenkendes Arzneimittel ein, am häufigsten ein Thiazid-Diuretikum. Obwohl die Ergebnisse als auf ACE-Hemmern oder ARA basierend berichtet wurden, spiegeln sie meistens eine Mischung aus Einzelmedikamenten- und Mehrfachmedikamententherapie wider. Ob die vorteilhaften Wirkungen von ARAs und Betablockern durch Thiaziddiuretika moduliert werden, ist derzeit nicht bekannt.

Wir haben eine parallele Studie entworfen, die hauptsächlich die Unterschiede zwischen ARAs, Diuretika und Betablockern bewertet. Die gleichzeitig gemessenen Parameter spiegeln die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems, die Aktivität des Sympathikus, den oxidativen Stress und die systemische Entzündung wider. Zweitens bewertet diese Studie die Wirkungen von ARA-Diuretika- und B-Blocker-Diuretika-Kombinationen auf dieselben Parameter.

Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, die Ergebnisse der zuvor erwähnten klinischen Studien zu verstehen. Die erzwungene Titration von einer Monotherapie zu einer Kombinationstherapie wird es uns ermöglichen, den Einfluss der Arzneimittelzugabe auf klinisch signifikante Parameter zu messen. Die gleichzeitige Bewertung der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems, der sympathischen Aktivität, des oxidativen Stresses und der systemischen Entzündung wird es uns ermöglichen, grundlegende und pharmakologisch induzierte Assoziationen zu beobachten.

Es ist auch wahrscheinlich, dass die Ergebnisse dieser Studie einen direkten klinischen Einfluss auf die Behandlungsstrategien für Bluthochdruck haben werden. Ärzte, die Bluthochdruck behandeln, müssen sich häufig zwischen der Erhöhung der Medikamentendosis bis zum Maximum oder der Zugabe eines neuen Medikaments entscheiden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob eine Strategie mehr Vorteile bietet als die andere. Diese Studie sollte Ärzten Hinweise auf den erwarteten Nutzen für jeden Ansatz geben.

ZIELE

Bewertung und Vergleich der Wirkungen von Candesartan und Atenolol in Kombination mit einer niedrig dosierten Diuretikatherapie auf das autonome Nervensystem, auf oxidativen Stress, auf Entzündungsmarker und auf das Renin-Angiotensin-System.

Bewertung und Vergleich der Wirkungen von Candesartan und Atenolol und einer niedrig dosierten Diuretikatherapie auf das autonome Nervensystem, auf Entzündungsmarker, auf oxidativen Stress, auf Entzündungsmarker und auf das Renin-Angiotensin-System.

HAUPTZIEL:

1. Messung und Vergleich der Wirkungen von Candesartan 16 mg + HCT 12,5 mg, Candesartan 16 mg + HCT 25,0 mg und Atenolol 100 + 12,5 mg auf die Freisetzung von Noradrenalin 4 Stunden nach der Einnahme, beim Tiefpunkt und nach 10-minütigem Stehen.

SEKUNDÄRE ZIELE:

1. Messung und Vergleich der Wirkungen von Candesartan 16 mg + HCT 12,5 mg, Candesartan 16 mg + HCT 25,0 mg und Atenolol 100 + 12,5 mg auf:

   1. Frequenz-Leistungsspektralanalyse 4 h nach der Dosis und nach 10-minütigem Stehenlassen.
   2. oxidativer Stress, Entzündungsmarker und Adhäsionsmoleküle 4 Stunden nach der Einnahme.
   3. Renin-, Aldosteron- und Angiotensin-II-Freisetzung/-Produktion 4 Stunden nach der Verabreichung und am Talspiegel.
   4. Plasmakonzentration von Insulin und Glukose

2. Messung und Vergleich der Einflüsse von HCT 25 mg, Candesartan 16 mg und Atenolol 100 mg als Monotherapie auf:

   1. Noradrenalin wird 4 Stunden nach der Einnahme, beim Tiefpunkt und nach 10-minütigem Stehen freigesetzt.
   2. Frequenz-Leistungsspektralanalyse 4 h nach der Dosis und nach 10-minütigem Stehenlassen.
   3. oxidativer Stress, Entzündungsmarker und Adhäsionsmoleküle 4 Stunden nach der Einnahme.
   4. Renin-, Aldosteron- und Angiotensin-II-Freisetzung/-Produktion 4 Stunden nach der Verabreichung und am Talspiegel.
   5. Plasmakonzentration von Insulin und Glukose

DESIGN

Prospektive, randomisierte, offene, 3-armige Parallelstudie über 2 Perioden, der eine Placebo-Run-in-Phase vorausgeht, bei nicht-diabetischen Patienten mit essentieller Hypertonie.

Titrationszeitraum: Einführung von Hydrochlorothiazid (12,5 mg täglich), Atenolol (50 mg täglich) und Candesartan (8 mg täglich) in den Gruppen mit Diuretika, Betablockern bzw. Angiotensin-Rezeptorblockern. Erster Studienzeitraum (4 Wochen), Vergleich von Hydrochlorothiazid 25 mg, Atenolol 100 mg und Candesartan 16 mg. Zweiter Studienzeitraum (4 Wochen), Vergleich von Hydrochlorothiazid 25 mg + Candesartan 16 mg, Atenolol 100 mg + HCT 12,5 mg und Candesartan 16 mg + HCT 12,5 mg. Messung der Studienparameter am Tiefpunkt, 4 Stunden nach Einnahme und nach 10-minütigem Stehenlassen nach Placebo und nach jedem Studienzeitraum.

GEMESSENE STUDIENPARAMETER

1. Blutdruck
2. 24h Blutdruck
3. Spektralanalyse der Herzfrequenz (LF, HF, LF/HF)

4. Plasma

   1. Renin
   2. Aldosteron
   3. Angiotensin II
   4. Katecholamine
   5. 8-epi-Isoprostan
   6. Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen (TBARS)
   7. Nitrotyrosin
   8. Interleukin 18
   9. E selektiert
   10. C-reaktives Protein
   11. Insulin
   12. Glucose

5. Urin

   1. 8-epi-Isoprostan
   2. Natriumkonzentration
   3. Kreatinin-Konzentration

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