Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Simvastatin bei durch Subarachnoidalblutung induziertem Vasospasmus

Die Sterblichkeitsrate einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (SAH) nähert sich innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem Iktus 50 %. Überlebende Patienten können anschließend einen fortschreitenden Vasospasmus der großen Hirnarterien entwickeln, der eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität darstellt. Vasospasmen können unterschiedlich stark ausgeprägt sein und nur ein kleiner Teil der Patienten mit Vasospasmen entwickeln klinische Anzeichen oder Symptome. Patienten mit schwerem Vasospasmus neigen dazu, ischämische Defizite zu entwickeln, die unbehandelt zu ischämischen Infarkten führen.

Die Mechanismen des Vasospasmus wurden intensiv untersucht. Besondere Aufmerksamkeit erregte das Stickoxid (NO)-cGMP-System. Unter normalen physiologischen Bedingungen stimuliert NO, das von der Endothel-NO-Synthase (eNOS) synthetisiert wird, die cGMP-Produktion der glatten Gefäßmuskulatur, was wiederum eine Entspannung der glatten Muskulatur bewirkt. Vasospasmus beeinträchtigt endothelabhängige Erweiterungen, was darauf hindeutet, dass SAH einen Zustand von NO-Mangel in den Hirnarterien induziert.

Es gibt mehrere mögliche Mechanismen für einen solchen NO-Mangel. Hämoglobin ist ein starker NO-Fänger und bindet bei extraluminaler Anwendung NO und hemmt dessen Wirkung. Das Vorhandensein von perivaskulärem Hämoglobin kann zur Entwicklung von Vasospasmen beitragen, indem es die Verfügbarkeit von NO verringert. Es wurde gezeigt, dass Adventitia-Hämoglobin die basale NO-Aktivität hemmen kann und dass die Adventitial-Exposition gegenüber Vollblut in vivo zu einer Verringerung der basalen cGMP-Spiegel in Verbindung mit Vasospasmen der Hirnarterien führt. In ähnlicher Weise reagiert Superoxid auch mit NO und fungiert als NO-Fänger. Die Superoxidproduktion ist nach SAH erhöht, was teilweise für die Hemmung der NO-abhängigen Vasodilatation verantwortlich sein könnte. Radikalfänger und Manipulationen zur Reduzierung der Bildung freier Radikale reduzieren Vasospasmen nach SAB.

NOS wird konstitutiv im Endothel und in den Fasern des Adventitia-Perivaskularnervs exprimiert. SAH-induzierter Vasospasmus bei Affen wurde mit einer verminderten konstitutiven NOS-Immunreaktivität in den perivaskulären Nerven um die spastischen Arterien in Verbindung gebracht. Die endotheliale NOS-mRNA war 7 Tage nach der SAH auch in den Gehirnarterien von Affen verringert. Daher deuten die Daten darauf hin, dass es nach SAH zusätzlich zu einem erhöhten Abbau zu einer relativen Verringerung der NO-Synthese kommt.

Zusammenfassend scheint die Verringerung des NO-Tonus um die Hirnarterien, die durch eine verringerte Expression endothelialer NOS sowie erhöhte NO-Fängersubstanzen im Subarachnoidalraum hervorgerufen wird, und eine relative Resistenz gegenüber NO-induzierter Vasodilatation bei SAH eines der Schlüsselereignisse zu sein bei der Entwicklung von Gefäßkrämpfen. Daher können therapeutische Interventionen, die die endotheliale NO-Produktion steigern, diese Veränderungen kompensieren und Vasospasmen umkehren oder reduzieren.

Statine sind von der FDA hauptsächlich als Antihyperlipidämika zugelassen und reduzieren wirksam das Risiko von Schlaganfällen und Myokardinfarkten. Simvastatin ist auch von der FDA zur Schlaganfallprävention zugelassen. Die Risikominderung korreliert jedoch nicht mit dem Grad der Lipidreduktion und wird sogar bei Personen mit normalen Lipidwerten beobachtet. Statine wirken auch bei Schlaganfällen zerebroprotektiv. Sie verstärken endothelabhängige Entspannungen, steigern den zerebralen Blutfluss, verringern die Größe des Hirninfarkts und verbessern das neurologische Ergebnis eines Schlaganfalls bei Tieren mit Normocholesterinämie. Ihre Schutzwirkung ist unabhängig von der Lipidreduktion. Am wichtigsten ist, dass Statine die endotheliale NOS-Expression hochregulieren. Dies wiederum verbessert die Gehirndurchblutung und verringert in experimentellen Modellen die Infarktgröße. Darüber hinaus verstärkt die Statinbehandlung die endotheliale fibrinolytische Wirkung und hemmt die Blutplättchenaggregation. Daher sind Statine ausgezeichnete Kandidaten für Tests auf SAH-induzierten Vasospasmus.

Diese Studie hat ein randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design. Die voraussichtliche Rekrutierung beträgt 104 Patienten, 52 in der Simvastatin-Gruppe und 52 in der Placebo-Gruppe, die alle am MGH rekrutiert und untersucht wurden. Unter der Annahme einer Differenz von 27 % oder mehr beträgt die Aussagekraft dieser Studie 88 % und Alpha = 0,05.

Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sind nachstehend zusammengefasst. Nach der Aufnahme werden die Patienten vom Personal der Research Pharmacy randomisiert und erhalten entweder ein Placebo oder einmal täglich 80 mg Simvastatin, die höchste klinisch verwendete Simvastatin-Dosis. Wir haben diese Dosis gewählt, um die Wirkung auf das Endothel zu maximieren, die in experimentellen Studien dosisabhängig war. Die Studienforscher sind gegenüber der Behandlungsgruppe blind. Die Patienten werden prospektiv beobachtet und erhalten eine Standardbehandlung bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Die gesammelten Daten beziehen sich auf die Entwicklung von Vasospasmen und umfassen daher tägliche Vitalfunktionen, neurologische Untersuchungen und routinemäßige Neurobildgebung. Die Entwicklung eines Vasospasmus wird anhand täglicher transkranieller Doppler-Untersuchungen, konventioneller Angiographie (routinemäßig innerhalb von 7 Tagen nach einer Subarachnoidalblutung als Standardbehandlung) und neurologischer Untersuchung bestimmt. Leberfunktionstests und Gesamt-CPK werden bei der Aufnahme und einmal pro Woche für die Dauer der Medikamenteneinnahme überprüft, um mögliche Toxizitäten des Medikaments festzustellen. Die Medikation wird abgesetzt, wenn CPK oder Leberenzyme um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze erhöht sind. CPK-Erhöhungen aufgrund chirurgischer oder perkutaner/endovaskulärer Eingriffe oder aus kardialen Quellen (d. h. begleitet von einem Troponin-Anstieg mit oder ohne EKG-Veränderungen) gelten nicht als Indikationen für ein Absetzen des Arzneimittels.