Rituximab bei aktiver Colitis ulcerosa

WAS IST DAS PROBLEM, DAS BEHANDELT WERDEN KANN?

Fehlendes wirksames Heilmittel für Colitis ulcerosa.

WAS IST DIE HYPOTHESE, DIE GETESTET WERDEN SOLL?

Dass Rituximab bei aktiver Colitis ulcerosa wirksam sein kann.

WARUM IST JETZT EINE TESTVERSION ERFORDERLICH?

Rituximab wurde zur Behandlung von mehr als 300.000 Patienten mit bösartigen B-Lymphozyten-Erkrankungen eingesetzt und hat nachweislich eine hervorragende Sicherheitsbilanz [6-8]. Veröffentlichte Pilotstudien haben hervorragende Ergebnisse mit Rituximab bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie immunvermittelter Thrombozytopenie, Wegener-Granulomatose, Kälteagglutinin-Krankheit, Myasthenia gravis, rheumatoider Arthritis und SLE gezeigt [11-17]. Zusammen mit zunehmenden Beweisen für eine pathogene Rolle von pANCA im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa ist eine Studie mit Rituximab bei Colitis ulcerosa an der Zeit. Darüber hinaus war der einzige signifikante Fortschritt in der Behandlung der Colitis ulcerosa in den letzten Jahren die Einführung von Cyclosporin, das die Kolektomierate wahrscheinlich halbiert [18,19], jedoch mit dem Risiko erheblicher Nebenwirkungen und einer geschätzten medikamentenbedingten Mortalität um 2%.

WURDE EINE SYSTEMATISCHE ÜBERPRÜFUNG DURCHGEFÜHRT UND WAS WAREN DIE ERGEBNISSE?

Eine Medline-Suche nach „Rituximab und Colitis ulcerosa“ ergab keine Antworten. Kürzlich wurde über die Anwendung bei einem einzigen Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon berichtet, der auch eine immunvermittelte Thrombozytopenie hatte [20]. Die Thrombozytopenie verbesserte sich, der Morbus Crohn jedoch nicht. Es kann jedoch argumentiert werden, dass es wenig oder keine Hinweise auf eine Autoimmunität bei Morbus Crohn gibt, die in vielen Fällen auf eine Störung der Phagozytenfunktion zurückzuführen zu sein scheint, zB in Verbindung mit der kürzlich beschriebenen NOD2/CARD15-Genveränderung.

2.5 WIE WERDEN DIE ERGEBNISSE DIESER STUDIE VERWENDET? Diese Studie wird feststellen, ob Rituximab bei der Erzielung einer Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie mit Kortikosteroiden nicht ansprechen, wirksam ist. Da es keine Hintergrundbeweise für seine Wirksamkeit gibt, wird die erste Studie eine kleine Zwei-Zentren-Studie mit Placebo-Blindung sein. Wenn das Ergebnis dieser Studie vielversprechend ist, würden diese als Pilotdaten für Leistungsberechnungen für eine größere multizentrische Studie verwendet.

3.1 WAS IST DAS VORGESCHLAGENE STUDIENDESIGN? Eine „placeboblinde“ Studie mit 16 Patienten, die Rituximab erhielten, und 6 Patienten, die Placebo (0,9 %ige Kochsalzlösung) erhielten.

3.2 WAS SIND DIE GEPLANTEN PROBEINTERVENTIONEN? Die Patienten erhalten entweder (i) Rituximab 1 g in 500 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung, die über vier Stunden in eine periphere Vene infundiert wird (siehe beigefügte Infusionstabelle), oder (ii) 500 ml 0,9 %ige Kochsalzlösung, die über zwei Stunden in eine periphere Vene infundiert wird Placebo. Dieses Schema wird einmal alle 2 Wochen wiederholt. Dieses Protokoll basiert auf dem Dosierungsschema, das sich als am wirksamsten für rheumatoide Arthritis erwiesen hat. Alle Patienten erhalten auch Paracetamol 1 g oral und Chlorpheniramin (Piriton) 10 mg intravenös unmittelbar vor jeder Rituximab/Placebo-Infusion.

Alle Patienten erhalten weiterhin orales Prednisolon 40 mg/Tag für 2 Wochen, dann 30 mg für zwei Wochen, dann 20 mg/Tag für zwei Wochen, dann alle 7 Tage um 5 mg/Tag reduzieren, bis Prednisolon abgesetzt wird.

3.3 WAS IST DIE VORGESCHLAGENE DAUER DES BEHANDLUNGSZEITRAUMS? Zwei Behandlungen im Abstand von zwei Wochen.

3.4 WAS SIND DIE VORGESCHLAGENEN EINSCHLUSS-/AUSSCHLUSSKRITERIEN? siehe früher

3.5 WAS SIND DIE VORGESCHLAGENEN ERGEBNISMASSNAHMEN? siehe früher 3.6 WERDEN FORSCHUNGSFRAGEN DES GESUNDHEITSWESENS BEHANDELT? Nicht zutreffend 3.7 WAS IST DIE VORGESCHLAGENE HÄUFIGKEIT/DAUER DER NACHVERFOLGUNG? Die Patienten werden nach einer, zwei und vier, acht, zwölf und vierundzwanzig Wochen überprüft. Die Patienten werden danach in der routinemäßigen gastroenterologischen Klinik überwacht.

3.8 WIE WERDEN DIE ERGEBNISMASSNAHMEN BEI DER NACHVERFOLGUNG GEMESSEN? Die Patienten führen ein tägliches Tagebuch mit Angaben zur Stuhlfrequenz, dem Vorhandensein von Blut im Stuhl, jeder Änderung der medizinischen Therapie und allen neuen oder sich verschlechternden Symptomen aus. Der CED-Fragebogen zur Lebensqualität wird zu Studienbeginn sowie in den Wochen 4 und 12 ausgefüllt.

Die Patienten werden auch eine Tagebuchkarte haben, um die Details aller anderen Symptome aufzuzeichnen, die während der Studie festgestellt wurden, um die Nebenwirkungen der Studienbehandlung zu beurteilen.

3.9 WAS SIND DIE VORGESCHLAGENEN PRAKTISCHEN VORSCHRIFTEN FÜR DIE ZUTEILUNG VON PATIENTEN ZU VERSUCHSGRUPPEN? Die Randomisierung erfolgt in Fünferblöcken durch die Apothekenabteilung des Krankenhauses.

3.10 WAS SIND DIE VORGESCHLAGENEN METHODEN ZUM SCHUTZ GEGEN ANDERE QUELLEN DER VOREINNAHME? Kontrollen (nur der Apothekenabteilung bekannt) erhalten eine Placebo-Kochsalzinfusion.

3.11 WAS IST DIE VORGESCHLAGENE PROBENGRÖSSE? Eine „placeboblinde“ Studie mit 16 Patienten, die Rituximab erhielten, und 8 Patienten, die Placebo (0,9 %ige Kochsalzlösung) erhielten. Dies wird eine 80-prozentige Aussagekraft zum Ausschluss einer 80-prozentigen Remissionsrate bei aktiver Behandlung liefern, verglichen mit einer angenommenen 25-prozentigen Placebo-Reaktion.

3.12 WIE HOCH IST DIE GEPLANTE EINSTELLUNGSQUOTE? 1-2 Patienten pro Monat 3.13 GIBT ES WAHRSCHEINLICH PROBLEME BEI ​​DER COMPLIANCE? Nein.

3.14 WAS IST DIE WAHRSCHEINLICHE VERLUSTRATE BEI ​​DER NACHVERFOLGUNG? Eine 100-prozentige Nachverfolgung sollte erreichbar sein. 3.15 WIE VIELE ZENTREN WERDEN BETEILIGT WERDEN? Zwei 3.16 WAS IST DIE VORGESCHLAGENE ART DER ANALYSE? Formale Hypothesentests des primären Ergebnisses werden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen.

Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wird für Vergleiche mit dem Ausgangswert für Änderungen der sekundären quantitativen Endpunkte verwendet.

3.17 WAS IST DIE VORGESCHLAGENE HÄUFIGKEIT DER ANALYSE? Einmal nur nach Fertigstellung. 3.18 GIBT ES GEPLANTE UNTERGRUPPENANALYSEN? Eine Subgruppenanalyse kann gemäß dem pANCA-Status durchgeführt werden.

3.19 WIE HOCH SIND DIE GESCHÄTZTEN FORSCHUNGSKOSTEN DER STUDIE? Kosten der Therapie plus £800 Apothekengebühr plus £2200 für die Einreichung bei der Ethikkommission/Zeit der Forschungsschwester/Kosten für pANCA-Assays, die als unbeschränkter Bildungszuschuss von Roche UK bereitgestellt werden.

3.20 ENTSTEHEN FÜR DIESE TESTVERSION KOSTEN FÜR NHS SERVICE SUPPORT, UND WENN JA, WIE HOCH SIND DIE GESCHÄTZTEN KOSTEN? Die einzigen NHS-Kosten wären bescheiden und würden nur die routinemäßige Untersuchung des vollständigen Blutbildes und des SMAC beinhalten, was derzeitige Praxis bei der Überwachung von Patienten mit Rückfällen von entzündlichen Darmerkrankungen ist.