Sicherheit und Wirksamkeit von adenoviralem Endostatin bei der Behandlung fortgeschrittener solider Tumore

Es ist allgemein anerkannt, dass die Angiogenese nicht nur für physiologische Prozesse wie Embryonalentwicklung, Wundheilung und Organ- und Geweberegeneration wichtig ist, sondern auch eine zentrale Rolle beim Tumorwachstum, Gewebeinvasion und Metastasierung spielt.1 Dieser komplexe, mehrstufige Prozess der Angiogenese umfasst Wechselwirkungen zwischen Tumorzellen und Endothelzellen (ECs), Wachstumsfaktoren und Komponenten der extrazellulären Matrix. Tumore, die keine Angiogenese hervorrufen können, existieren in einem Ruhezustand und sind nicht in der Lage, über die Größe von 1–2 mm hinaus zu wachsen. Die Angiogenese wird durch eine Vielzahl von Pro-Angiogenese- und Anti-Angiogenese-Faktoren reguliert, und ihr Ungleichgewicht kann zu Krankheiten führen. Die abnormen Merkmale des Tumorgefäßsystems stellen möglicherweise eine unausgewogene Expression von proangiogenen Faktoren und antiangiogenen Faktoren dar.1 Antiangiogene Therapien hemmen das Wachstum genetisch stabiler Endothelzellen, und die meisten Tumore sollten mit wenig erworbener Resistenz verhungern. Antiangiogenesemittel wie Avastin zur Behandlung von Krebs wurden jetzt von der FDA in den USA und anderen Ländern zugelassen.2 Endostatin, ein 20 kDa C-terminales Fragment des Carboxyterminus von Kollagen XVIII, blockiert nachweislich die Proliferation, das Überleben und die Migration von Endothelzellen, teilweise durch Herunterregulieren des proangiogenen Faktors (wie Ids, HIF-1a, VEGF-A, bFGF ) und hochregulierende antiangiogene Faktoren (wie Thrombospondin-1,2, Vasostatin, Kininogen).4,5,6 Von den endogenen antiangiogenen Faktoren im Körper hat Endostatin das breiteste Anti-Krebs-Spektrum und das am wenigsten toxische und nicht resistente Anti-Krebs-Medikament bei Mäusen und Menschen. Endostatin ist der erste endogene Angiogenese-Inhibitor, der in klinische Studien am Menschen eingeführt wird.

Die Therapie mit rekombinantem Endostatin-Protein wird jedoch durch ihre Schusshalbwertszeit, Schwierigkeiten bei der Proteinproduktion und die Langzeitspeicherung von bioaktivem Protein behindert. Darüber hinaus ist die Hemmung der Tumorangiogenese ein langfristiger und chronischer Behandlungsprozess. Eine Gentherapie kann diese Schwierigkeiten überwinden, indem man menschliche Endostatin-cDNA in den Wirt einführt und den Körper als endogene Fabrik nutzt, um ein hochgradig bioaktives Genprodukt zu erzeugen. Die Expression von Endostatin durch adenoviralen Gentransfer (Ad-rhEndo, E10A) erzeugt eine starke systemische therapeutische Wirkung in mehreren Modellen von soliden Tumoren bei Mäusen.7,8,9,10 Intratumorale Injektionen von E10A in subkutane Xenotransplantate des hepatozellulären Karzinoms BEL-7402, des Nasopharynxkarzinoms CNE-2, des Zungenkrebses Tca8113 bei Nacktmäusen zeigten eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums und eine Verringerung der Angiogenese in Tumoren. In diesen pharmakologischen Studien wurden keine toxischen Wirkungen der Verabreichung von E10A festgestellt. Auf der Grundlage vielversprechender präklinischer Ergebnisse bei soliden Tumoren führten wir eine Dosiseskalationsstudie der Phase I mit E10A zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren durch.