- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00267865
Chemotherapie und HAART zur Behandlung von AIDS-bedingtem primärem Hirnlymphom
AIDS-assoziiertes primäres Lymphom des Zentralnervensystems: Eine Pilotstudie der Phase II mit hochdosiertem intravenösem Methotrexat mit Rituximab Leucovorin Rescue und hochaktiver antiretroviraler Therapie
Diese Studie wird den Einsatz von Chemotherapie plus hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) bei Patienten mit primärem Hirnlymphom im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) untersuchen. Keines der in dieser Studie verwendeten Medikamente ist experimentell, aber Chemotherapie plus HAART hat sich nicht als Standardbehandlung bei Patienten mit AIDS etabliert. Das in dieser Studie verwendete Chemotherapieschema (siehe unten) wurde gewählt, weil es möglicherweise weniger toxisch für Immunzellen ist, die als T-Lymphozyten bezeichnet werden, als die meisten medikamentösen Behandlungen für Lymphome.
Menschen mit AIDS ab 18 Jahren und einem primären Hirnlymphom können für diese Studie in Frage kommen. Die Kandidaten werden mit Anamnese und körperlicher Untersuchung, Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit, Hirnbiopsie an Tumorstellen, wenn möglich, Elektrokardiogramm und Blutuntersuchungen untersucht.
Die Teilnehmer durchlaufen sechs zweiwöchige "Induktionsbehandlungs"-Zyklen mit HAART plus Chemotherapie mit Methotrexat, Rituximab und Leucovorin, gefolgt von zwei vierwöchigen "Konsolidierungs"-Behandlungszyklen mit HAART, Methotrexat und Leucovorin und dann HAART allein. Rituximab wird intravenös (intravenös (i.v.), durch eine Vene) an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Auch an Tag 1 werden intravenöse Flüssigkeiten verabreicht, um den Säuregehalt im Urin zu senken und die Nieren vor Methotrexat zu schützen. An Tag 2 wird Methotrexat über 4 Stunden über eine Vene infundiert. Beginnend 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion wird Leucovorin alle 3 bis 6 Stunden (zuerst intravenös und dann möglicherweise oral) verabreicht, bis der Wirkstoff im Blut auf einen Zielspiegel abgefallen ist. HAART wird so bald wie möglich begonnen. Das spezifische HAART-Schema für jeden Patienten wird individuell bestimmt. Alle Patienten werden in der ersten Woche jedes 2-wöchigen Behandlungszyklus zur Sicherheitsüberwachung ins Krankenhaus eingeliefert. Zusätzlich zu HAART und Chemotherapie werden die Patienten den folgenden Tests und Verfahren unterzogen:
- Intellektuelle Funktion: Vor Beginn der Behandlung werden die Patienten auf ihre Fähigkeit getestet, grundlegende Konzepte und Koordination zu verstehen, um beurteilen zu können, wie sich das Hirnlymphom auf das Denken und die Konzentration auswirkt. Nachdem das Lymphom abgeklungen zu sein scheint, werden formellere und intensivere Tests durchgeführt. Die intensiven Tests werden jährlich wiederholt, kürzere Zwischentests etwa alle 6 Monate. Außerdem überwacht ein Spezialist regelmäßig das Verständnis der Patienten für HAART und die Bedeutung dieser Therapie.
- Blutuntersuchungen: Während des Krankenhausaufenthalts wird täglich Blut entnommen, um den Methotrexatspiegel zu messen und die Nieren- und Leberfunktion sowie das Blutbild zu beurteilen. Blut wird auch vor Beginn der Therapie abgenommen, wenn das Lymphom verschwindet, 6 Monate nach Abschluss der Behandlung und jedes Mal, wenn das Lymphom wieder aufgetreten zu sein scheint, um auf das Epstein-Barr-Virus (EBV) zu testen, ein Virus, das fast immer bei AIDS vorhanden ist -bedingtes primäres Hirnlymphom.
- Bildgebungstests: Die Patienten werden regelmäßig einer Magnetresonanztomographie (MRT) und einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) unterzogen, um die Auswirkungen der Behandlung auf das Lymphom zu überwachen. MRT-Scans werden nach der 2., 4., 6. und 8. Behandlung durchgeführt, dann dreimal alle 2 Monate, sechsmal alle 3 Monate, viermal alle 6 Monate und dann 5 Jahre lang jedes Jahr oder früher, falls vorhanden ist eine Sorge um das Gehirn. PET-Scans werden nach dem ersten Zyklus durchgeführt, nachdem das MRT darauf hindeutet, dass das Lymphom verschwunden ist, und dann jährlich.
- Lumbalpunktion (Lumbalpunktion): Dieser Test wird durchgeführt, um nach EBV in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) zu suchen. Unter örtlicher Betäubung wird eine Nadel in den Raum zwischen den Knochen im unteren Rücken eingeführt, wo der Liquor unter dem Rückenmark zirkuliert und eine kleine Menge Flüssigkeit durch die Nadel gesammelt wird. Dieser Test wird gleichzeitig mit den Bluttests für EBV durchgeführt.
- Augenuntersuchungen: Die Augen der Patienten werden regelmäßig untersucht, da sich das Gehirn-Lymphom manchmal auf das Auge ausbreiten kann und einige Menschen mit AIDS-bedingtem primärem Gehirn-Lymphom einem Risiko für bestimmte Augeninfektionen ausgesetzt sind.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund: Das durch das erworbene Immunschwäche-Syndrom (AIDS) bedingte primäre Lymphom des zentralen Nervensystems (AR-PCNSL) ist ein vom Epstein-Barr-Virus (EBV) getriebener lymphoproliferativer Prozess, der typischerweise innerhalb weniger Monate zum Tod führt. Im Wesentlichen handelt es sich bei allen Fällen um immunblastische Cluster der Differenzierung 20 (CD20+)-Tumoren, die auftreten, sobald die Cluster der Differenzierung 4 (CD4+)-Zellen auf unter 50 Zellen/mm^3 gefallen sind. Eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) kann zu einer Immunrekonstitution führen, die das Risiko von AR-PCNSL verringert. Eine Untergruppe der mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierten Patienten entwickelt jedoch immer noch ARPCNSL, häufig weil sie sich ihrer HIV-Infektion nicht bewusst sind oder keine HAART einnehmen. Die Behandlungsmöglichkeiten für solche Patienten sind begrenzt. In der Nicht-AIDS-Umgebung ist die Chemotherapie zum Behandlungsstandard für primäres Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) geworden, und ein später neurokognitiver Rückgang infolge einer Strahlentherapie kann durch solche Ansätze vermieden werden. In der Prä-HAART-Ära wurde AR-PCNSL im Allgemeinen mit Ganzhirnstrahlentherapie behandelt, jedoch trat der Tod aufgrund eines rezidivierenden Lymphoms oder anderer AIDS-Komplikationen vor den möglichen Manifestationen einer spät auftretenden strahlenbedingten Neurotoxizität auf. Strahlenschonende Ansätze wurden bei AR-PCNSL in der HAART-Ära nicht untersucht, wo Fortschritte in der antiretroviralen Therapie eine Chemotherapie mit kurativer Absicht für die meisten Patienten mit HIV-Infektion durchführbar gemacht haben.
Ziele: Das primäre Ziel dieser Studie ist es, den Anteil der Patienten mit AR-PCNSL abzuschätzen, die eine experimentelle Behandlung erhalten, die aus HAART, kombiniert mit Rituximab, hochdosiertem Methotrexat und Leucovorin (R-HD-MTX) besteht, die am Leben sind und kein rezidivierendes Lymphom aufweisen oder schwere kognitive Probleme nach zwei Jahren. .
Berechtigung: HIV-infiziert, Alter 18 Jahre oder älter, AR-PCSNL, das zuvor nicht behandelt wurde und in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben oder eine dauerhafte Vollmacht zu haben, die eine Einverständniserklärung abgeben kann, ein HIV-Profil, das eine Reaktion wahrscheinlich macht zu HAART. Es gibt eine Reihe weiterer spezifischer Ein- und Ausschlusskriterien, teilweise um Patienten auszuschließen, die die Therapie wahrscheinlich nicht vertragen würden.
Design: Pilotstudie der Phase II zur Untersuchung von R-HD-MTX in Kombination mit Leucovorin-Rescue und HAART zur Behandlung von AR-PCNSL. Die Bewertung umfasst die quantitative Messung von Lymphozyten-Untergruppen, die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von HIV- und EBV-Viruslasten (einschließlich sowohl Blut als auch Liquor im Fall von EBV), um die Immunantwort und antivirale Wirkungen zu bewerten. Die Tumorbewertung mit Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und Fluor-2-desoxy-d-glucose-Positronenemissionstomographie des Gehirns (FDG-PET-Scans) wird für das Staging und die Beurteilung des Ansprechens verwendet. Neuropsychologische Längsschnitttests nach Dokumentation des vollständigen Ansprechens dienen der Bewertung der neurokognitiven Parameter nach der Therapie.
eine separate Kohorte für zusätzliche sekundäre Endpunkte.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Positive Serologie des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (vorherige Aufzeichnungen akzeptabel)
- Diagnose des primären Lymphoms des zentralen Nervensystems
- Bestätigte histopathologische Diagnose durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI).
- Wenn die Gewebediagnose aus irgendeinem Grund nicht durchführbar ist, z. B. aufgrund eines unangemessenen Risikos für den Patienten, eine Gewebediagnose zu erhalten, wird Folgendes als bestätigte Diagnose eines primären Lymphoms des zentralen Nervensystems (AR-PCNSL) im Zusammenhang mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom akzeptiert:
- Positive Gehirn-Fluro-2-Desoxy-d-Glucose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) und
- Epstein-Barr-Virus (EBV) nachgewiesen in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
- Alter 18 Jahre oder älter
- Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 0-4
- Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine informierte Zustimmung zu geben
- Wenn der Patient die informierte Einwilligung nicht verstehen kann, kann eine zuvor benannte dauerhafte Vollmacht für das Gesundheitswesen oder eine Person mit gesetzlicher Befugnis diese Funktion ersetzen
- Erteilung einer Vorsorgevollmacht, falls noch nicht geschehen
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
- Vorherige Therapie eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS).
- Steroide kein Ausschluss
- Nachweis eines Lymphoms außerhalb des Zentralnervensystems
- Augenbeteiligung wird nicht ausgeschlossen
- Multiresistentes HIV, das einer langfristigen Unterdrückung nicht zugänglich ist, basierend auf einem oder beiden:
- Klinische Vorgeschichte von schlechter Einhaltung mehrerer antiretroviraler Medikamente, die als ausreichend erachtet werden, um eine wirksame HIV-Kontrolle unerreichbar zu machen;
- HIV-Mutationsanalyse (Genotypisierung und/oder Phänotypisierung), die eine hochgradige Resistenz gegen mehr als eine Klasse von Anti-HIV-Medikamenten zeigt, so dass eine Kombinationstherapie aus Wirkstoffen aus mindestens zwei Medikamentenklassen nicht entwickelt werden kann, um HIV langfristig zu unterdrücken .
- Weigerung, eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) einzuhalten
- Gleichzeitige Malignität außer Kaposi-Sarkom, resezierbarem Plattenepithel- oder Basalzell-Hautkrebs oder T1-Analkrebs, der einer chirurgischen Resektion zugänglich ist.
- Herzinsuffizienz, Klasse IV nach den Kriterien der New York Heart Association
- Chronische Lebererkrankung, Child-Pugh-Klasse B oder C
Schwangerschaft
- Verweigerung der Empfängnisverhütung während der Chemotherapie.
- Jede Bedingung oder Reihe von Umständen, die der leitende Prüfarzt oder Protokollvorsitzende so interpretiert, dass sie ein unangemessenes Risiko für den Patienten durch die Teilnahme an dieser Studie darstellen oder es unwahrscheinlich machen, dass der Patient die Studie einhält.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Rituximab, hochdosierte Behandlung mit Methotrexat und Leucovorin
Induktionsbehandlungszyklen mit Rituximab, hochdosiertem Methotrexat und Leucovorin werden alle 2 Wochen für 6 Zyklen verabreicht.
Zwei zusätzliche Konsolidierungszyklen mit hochdosiertem Methotrexat ohne Rituximab werden 4 Wochen und 8 Wochen nach Abschluss der Kombinationstherapie verabreicht.
|
6000 mg/m² werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 4 Stunden verabreicht, nachdem bestätigt wurde, dass der pH-Wert des Urins des Empfängerpatienten im Bereich größer oder gleich 7 bis kleiner oder gleich 8 liegt und die Urinausscheidung größer oder gleich ist 100 ml/Stunde.
Andere Namen:
375 mg/m^2 intravenös (IV) Tag 1 jedes Zyklus vor der Verabreichung von hochdosiertem Methotrexat
Andere Namen:
Leucovorin-Calcium-Dosen werden oral oder als kurze intravenöse (IV) Infusion über 15 Minuten verabreicht
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Patienten, die nach 2 Jahren ohne rezidivierendes Hirnlymphom oder schwere neurokognitive Defekte am Leben waren
Zeitfenster: 2 Jahre
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Rezidivierendes Lymphom, wie von der International Primary Central Nervous System (CNS) Lymphoma Collaborative Group für die Beurteilung des Ansprechens des aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) unter Verwendung von Fluordeoxyglucose F 18 (18FDG-PET) definiert.
Schwere kognitive Probleme sind definiert als die Unfähigkeit, normale Aktivitäten mit minimalen Schwierigkeiten auszuführen und aufgrund einer neurologischen Beeinträchtigung keine Pflege oder Krankenhauseinweisung zu erfordern.
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2 Jahre
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Datum der Unterzeichnung der Behandlungseinwilligung bis zum Ende der Studie, ungefähr 142 Monate und 11 Tage.
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Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0).
Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis.
Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete Nebenwirkung, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen Nebenwirkung von Arzneimitteln, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit zur Ausübung normaler Lebensfunktionen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder Subjekt und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben genannten Ergebnisse zu verhindern.
|
Datum der Unterzeichnung der Behandlungseinwilligung bis zum Ende der Studie, ungefähr 142 Monate und 11 Tage.
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Anzahl der Teilnehmer mit Ansprechen auf die Behandlung nach Rituximab, Hochdosis-Methotrexat (R-HD-MTX)-Induktion
Zeitfenster: Am Ende von 6 Zyklen oder 12 Behandlungswochen
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Das Ansprechen wurde anhand der International Workshop Criteria for Non-Hodgkin's Lymphoma bewertet.
Complete Response ist das Verschwinden aller verstärkenden Läsionen in der Magnetresonanztomographie des Gehirns.
Partial Response ist eine Reduktion des aufsteigenden Tumorvolumens um mehr als 50 % für mindestens 4 Wochen.
Progressive Erkrankung ist eine Zunahme des Tumorvolumens von mehr als 25 % oder das Auftreten neuer Läsionen.
|
Am Ende von 6 Zyklen oder 12 Behandlungswochen
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Geschätzter Prozentsatz des Gesamtüberlebens der Teilnehmer
Zeitfenster: Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum oder Datum des letzten bekannten Lebens, etwa 60 Monate
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Teilnehmer, die nach der Behandlung mit Rituximab, hochdosiertem Methotrexat und Leucovorin schätzungsweise am Leben sind oder zuletzt bekanntermaßen am Leben waren.
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Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Todesdatum oder Datum des letzten bekannten Lebens, etwa 60 Monate
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Median Mini Mental Status Exam (MMSE) Score bei überlebenden Teilnehmern nach Behandlung mit Rituximab, hochdosiertem Methotrexat und Leucovorin (R-HD-MTX).
Zeitfenster: bis 2,5 Jahre
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Der MMSE wird mit maximal 30 Punkten bewertet.
Ein Score von >25 gilt als normal, mit Scores
|
bis 2,5 Jahre
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Veränderung der T-Zellzahl des Differenzierungsclusters 4 (CD4) gegenüber dem Ausgangswert nach bis zu 2,5 Jahren
Zeitfenster: Baseline und bis zu 2,5 Jahre
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Ein Anstieg der CD4-Zellen wird durch die Anzahl der CD4+ T-Lymphozyten/µl peripheres Blut bestimmt.
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Baseline und bis zu 2,5 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Levine AM. AIDS-related malignancies: the emerging epidemic. J Natl Cancer Inst. 1993 Sep 1;85(17):1382-97. doi: 10.1093/jnci/85.17.1382.
- Goplen AK, Dunlop O, Liestol K, Lingjaerde OC, Bruun JN, Maehlen J. The impact of primary central nervous system lymphoma in AIDS patients: a population-based autopsy study from Oslo. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1997 Apr 1;14(4):351-4. doi: 10.1097/00042560-199704010-00007.
- von Gunten CF, Von Roenn JH. Clinical aspects of human immunodeficiency virus-related lymphoma. Curr Opin Oncol. 1992 Oct;4(5):894-9. doi: 10.1097/00001622-199210000-00012.
- Kranick SM, Goncalves PH, Stetler-Stevenson M, Aleman K, Polizzotto MN, Little RF, Yarchoan R, Uldrick TS. Paradoxical central nervous system immune reconstitution syndrome in acquired immunodeficiency syndrome-related primary central nervous system lymphoma. Haematologica. 2015 Jan;100(1):e21-4. doi: 10.3324/haematol.2014.114736. Epub 2014 Oct 10. No abstract available.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
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Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- 060051
- 06-C-0051
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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