Behandlung mit IFN nach kurativer HCC-Resektion bei HCV-assoziierter Zirrhose

Hintergrund

Primärer Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC) ist nach wie vor eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen mit einer geschätzten Inzidenz von 1 Million Fällen pro Jahr weltweit und einer besonderen endemischen Verbreitung im Zusammenhang mit chronischen Hepatitis-Trägern. Die postnekrotische Zirrhose aufgrund einer chronischen Infektion durch HBV und HCV ist der führende Hintergrund für die HCC-Entwicklung mit einer jährlichen Rate von 3 % und einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 20 %.

Eine Leberoperation, Resektion oder Transplantation scheint die einzige Möglichkeit einer kurativen Behandlung des Tumors zu sein, aber die Durchführbarkeit liegt in westlichen Ländern zum Zeitpunkt der Diagnose immer noch zwischen 15 und 30 %. Mehrere alternative Behandlungen sind verfügbar, aber ihre potenziellen heilenden Wirkungen fehlen aufgrund des Fehlens kontrollierter Studien.

Es wird behauptet, dass eine Leberresektion bei 15-30 % der Patienten mit HCC durchführbar ist, wobei die Sterblichkeit in großen Zentren extrem niedrig ist (5 %). Technische und biologische Geräte, die im Rahmen der OLT entwickelt wurden, können nun die begrenzte Reserve von Leberzirrhose nach Resektion unterstützen.

Sinnvoll ist eine geregelte Segmentektomie mit Entfernung des gesamten zum Tumor gehörenden Portalgebiets. Einzelknotentumoren (< 5 cm) und kompensierte Zirrhose (Child-Klasse A) gelten als die besten Kandidaten für eine Leberresektion, die jetzt mit minimalem Blutverlust und minimalem Ischämieschaden durchgeführt werden kann. Die intraoperative Ultraschalluntersuchung wird heute routinemäßig als goldener Standard für das Staging und den Nachweis zuvor unentdeckter neoplastischer Knötchen verwendet. Leberdekompensation mit Entwicklung von Aszites, Cholestase und Varizenblutung innerhalb von drei Monaten nach der Operation sind die wichtigsten negativen prognostischen Faktoren für das Überleben der Patienten. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei über 50 %, aber Tumorrezidive aufgrund der Persistenz der Zirrhose könnten nach drei Jahren Nachbeobachtung 30 % übersteigen. Es wurden mehrere Versuche vorgeschlagen, das Wiederauftreten durch antiangiogenetische und antiproliferative Mittel zu reduzieren.

Im vorliegenden Projekt wird eine prospektive randomisierte Studie mit Interferon (als antiproliferativem Medikament) versus Kontrolle bei anti-HCV-positiven Patienten in homogenen Kategorien von resezierten Tumoren mögliche Variationen im natürlichen Verlauf und insbesondere eine Verringerung der Rezidivrate nach kurativer Resektion untersuchen.

Zweck und Studiendesign

Die Studie wurde 1997 absichtlich als uneingeschränkte Sammlung von Patienten mit histologisch nachgewiesenem HCC und einer HCV-bedingten Zirrhose konzipiert, die für die chirurgische Resektion des Tumors in 4 erfahrenen chirurgischen Leberstationen in Italien ausgewählt wurden. Geeignete Patienten wurden auf der Grundlage gleichzeitig vorhandener Anti-Core-Antikörper gegen HBV (Anti-HBc) in zwei Populationen stratifiziert: „reines HCV“ (HCV-RNA: positiv, Anti-HBc: negativ) und „gemischtes HCV+HBV“ (HCV -RNA: positiv, Anti-HBc: positiv). Innerhalb jeder Schicht wurden die Patienten dann in einem Verhältnis von 1:1 auf die Behandlung mit α-Interferon (IFN) vs. keine Behandlung (Kontrolle) randomisiert. Es wurden keine Restriktionskriterien auf das Tumorstadium angewendet, sofern die Resektion des HCC beim präoperativen Staging, intraoperativen Ultraschall und postoperativen Pathologie (Räumung der Operationsränder) als potenziell kurativ beurteilt wurde.

Die Studie war ursprünglich für lymphoblastoides α-Interferon konzipiert; dann wurde kurz nach der Genehmigung der Studie durch das NCI-Milan Scientific and Eth Committee (#98-016) das Protokoll geändert, um auch die Verwendung von rekombinantem α-2a (Roferon-A, Hoffmann-La Roche, Nutley NJ) oder α - 2b-Interferon (Intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, NJ). Letzteres war schließlich die bevorzugte Form. Patienten, die der Behandlung zugeteilt wurden, erhielten IFN 3 ME/dreimal wöchentlich für 48 Wochen, beginnend innerhalb von 6 Wochen nach der Operation. Die Schwere unerwünschter Ereignisse während der Behandlung wurde überwacht und bewertet. Die Therapie wurde im Falle eines lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignisses oder im Falle eines HCC-Rezidivs während der Behandlung abgebrochen. Bei anderen schweren Ereignissen als Anämie wurde die IFN-Dosis um 50 % reduziert; Die volle Dosis konnte wieder aufgenommen werden, nachdem das Ereignis abgeklungen war, oder abgebrochen werden, wenn die Wirkung anhielt. Der Prozentsatz der gesamten vorhergesagten IFN-Dosis, die tatsächlich von jedem Patienten angenommen wurde, wurde aufgezeichnet. Patienten, die mindestens 80 % der IFN-Gesamtdosis einnahmen und mindestens 80 % der erwarteten Therapiedauer behandelt wurden, wurden a priori als therapietreu definiert.

Rezidive wurden a priori als „früh“ oder „spät“ definiert, unabhängig davon, ob sie innerhalb von 2 Jahren nach der chirurgischen Entfernung des HCC auftraten oder nicht. Tatsächlich standen frühe Rezidive im Zusammenhang mit intrahepatischen Metastasen des Primärtumors, die möglicherweise zum Zeitpunkt der Therapie übersehen wurden, während späte Rezidive auf neue Krebsherde zurückzuführen sein könnten, die mit der Persistenz von HCV-bezogenen karzinogenetischen Faktoren zusammenhängen.

Der primäre Endpunkt dieser randomisierten klinischen Studie (RCT) war das rezidivfreie Überleben (RFS), während der sekundäre Endpunkt das krankheitsspezifische Überleben (DSS) und das Gesamtüberleben (OS) waren. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Beurteilung der IFN-Verträglichkeit bei postoperativen Patienten und die Beobachtung prognostischer Faktoren im Zusammenhang mit einem frühen oder späten Rezidiv. Adhärente Patienten wurden für eine Subgruppenanalyse in Betracht gezogen, die sich auf Patienten konzentrierte, die die Behandlung zur Verhinderung eines HCC-Rezidivs wirksam erhielten.

Die Registrierung für die Studie begann im Juni 1998. Bis Dezember 2002 war die prognostizierte Stichprobengröße von 150 randomisierten Patienten erreicht („reines HCV“: 80 und „gemischtes HCV+HBV“: 70). Die klinischen Baseline-, Labor- und Tumorcharakteristika der zwei Arme und viralen Strata waren vergleichbar. Nach 45 Monaten medianer Nachbeobachtung betrugen die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten 69 % bzw. 52,4 % für die Kontrollgruppe und 77,3 % bzw. 63,6 % für die IFN-Gruppe (p = 0,471). Bei der univariaten Analyse waren Tumormultiplizität (> 1 Knoten) und Gefäßinvasion signifikant mit einem Rezidiv verbunden. Nach Anpassung der relativen Gewichtung prognostischer Faktoren in einer Reihe von Cox-Modellen und kumulativen Inzidenzkurven, die anhand des Rezidivmusters berechnet wurden, wurde ein Nutzen von IFN bei spätem Rezidiv beobachtet, das bei den reinen HCV-Patienten auftrat, die sich an die Behandlung hielten (Hazard-Rate: 0,3; 95% Konfidenzintervall: 0,09-0,9, P=0,04).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl adjuvantes IFN keine allgemeine Wirkung auf die Prävention eines HCC-Rezidivs nach kurativer Resektion zeigte, es effektiv das späte Rezidiv aufgrund neuer Tumorherde bei Patienten mit reinem HCV reduzierte, die sich an die Therapie hielten (d. h.: mindestens 80 % der IFN-Dosis erhielten für mindestens 80 % der Zeit).