Auswirkungen von Divalproex-Natrium auf die Nahrungsaufnahme, den Energieverbrauch und die Körperhaltung (VPA)

Depakote (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) ist ein krampflösendes Medikament zur Behandlung von Epilepsie [1] und Manie im Zusammenhang mit bipolaren Störungen [2, 3]. Depakote wird auch als Prophylaxe für Migräne verwendet [4]. Eine Nebenwirkung von Depakote, die seine Attraktivität für Angehörige der Gesundheitsberufe und Verbraucher negativ beeinflusst, ist die Gewichtszunahme. Es ist nicht bekannt, ob Änderungen der Energieaufnahme, des Energieverbrauchs oder einer Kombination aus beidem für diese Nebenwirkung verantwortlich sind. Der Zweck der vorgeschlagenen Studie besteht darin, 1) zu testen, ob Depakote das Körpergewicht erhöht, indem es die Nahrungsaufnahme erhöht oder den Energieverbrauch senkt, möglicherweise durch Änderungen der Körperhaltung, und 2) Methoden zur Vorbeugung und Behandlung von Gewichtszunahme bei Personen zu identifizieren, die Depakote einnehmen. Diese randomisierte placebokontrollierte Studie misst beide Seiten der Energiebilanzgleichung (Energieaufnahme und -verbrauch) und die Haltungsverteilung (die Zeit, die mit aktivem und sitzendem Verhalten verbracht wird, und die Energiekosten dieses Verhaltens). Die Messung sowohl des täglichen Gesamtenergieverbrauchs (TEE) als auch der Haltungszuordnung bietet ein leistungsstarkes Instrument, um festzustellen, ob Depakote den Energieverbrauch senkt, indem es die Zeit erhöht, die mit sitzendem Verhalten verbracht wird. Diese Daten liefern zusammen mit den Daten zur Nahrungsaufnahme einen Test der Mechanismen, die für die mit Depakote verbundene Gewichtszunahme verantwortlich sind, und diese Daten können Methoden zur Verhinderung oder Behandlung dieser Gewichtszunahme identifizieren.

Divalproex-Natrium ist eine Koordinationsverbindung, die aus Natriumvalproat und Valproinsäure besteht. Der genaue Wirkungsmechanismus von Depakote ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass es die Gehirnkonzentrationen von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) erhöht. Ebenso ist der Mechanismus, durch den Depakote das Körpergewicht erhöht, nicht verstanden. Das Gleichgewicht zwischen Energieaufnahme und -verbrauch beeinflusst das Körpergewicht; Daher verändert Depakote wahrscheinlich die Energieaufnahme, den Energieverbrauch oder beides. Änderungen der Energieaufnahme oder des Energieverbrauchs können aus Änderungen biologischer Mechanismen, einschließlich Hormon- und Peptidspiegeln, resultieren oder damit in Zusammenhang stehen. Unseres Wissens nach hat nur eine Studie die Auswirkungen einer Valproinsäure enthaltenden Verbindung auf die Energieaufnahme und den Energieverbrauch getestet, aber diese Studie war klein (n = 8), unkontrolliert und verwendete Methoden zur Messung der Energieaufnahme (Ernährungsaufzeichnungen und -erinnerung). Es war unwahrscheinlich, dass sie Veränderungen in einer so kleinen Stichprobe erkennen [5]. Die hier vorgeschlagene Studie ist die erste Studie, die die Auswirkungen von Depakote auf das Essverhalten, gemessen im Labor, und den Energieverbrauch und die Körperhaltung, gemessen mit dem Intelligent Device for Energy Expenditure and Activity (IDEEA™; MiniSun LLC, Fresno, CA ).

In vitro nehmen die Leptinsekretion und die mRNA-Spiegel in Adipozyten als Reaktion auf Valproinsäure ab, und es wird angenommen, dass veränderte Leptinspiegel die Gewichtszunahme bei Menschen beeinflussen könnten, die Verbindungen einnehmen, die Valproinsäure enthalten [6]. Andere Forscher haben berichtet, dass die postprandialen Insulin- und Proinsulinspiegel bei Menschen ansteigen, die Valproinsäure einnehmen, und der BMI steht in positiver Beziehung zu den zwei Stunden postprandialen Spiegeln von Insulin, Proinsulin und C-Peptid [7]. Luef und Kollegen weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Valproinsäure den durch Glukose stimulierten Abschnitt der Bauchspeicheldrüse erhöhen könnte, was mit einem höheren Körpergewicht aufgrund von zwei Faktoren zusammenhängen könnte, die mit der Regulierung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und der Insulinsekretion zusammenhängen. Erstens ist Valproinsäure ein Derivat der freien Fettsäure (FFA), das mit FFAs um die Albuminbindung konkurriert, und zweitens ist Valproinsäure ein GABA-Agonist. Daher könnte die Behandlung mit Valproinsäure die durch Glukose stimulierte Pankreassekretion erhöhen und zur Gewichtszunahme beitragen. Hinweise aus anderen Labors deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Valproinsäure bei Kindern den Insulinspiegel erhöht und den Glukosespiegel senkt, was den Appetit anregen könnte [8]. Wichtig ist, dass Demir und Aysun feststellten, dass der Carnitinspiegel nicht mit der Gewichtszunahme korrelierte, was darauf hindeutet, dass die durch Valproinsäure induzierte Gewichtszunahme nicht auf Beeinträchtigungen der Beta-Oxidation von Fettsäuren zurückzuführen ist. Carnitin ist am Transfer von Fettsäuren in die Mitochondrien zur Beta-Oxidation beteiligt. Aufgrund der potenziellen Rolle von FFA und Valproinsäure bei der Beeinflussung der pankreatischen Betazellregulation und Insulinsekretion wird FFA in der vorliegenden Studie zu Studienbeginn (Tag 0) und Tag 21, ½ Stunde vor und eine Stunde nach den Nahrungsaufnahmetests gemessen beim Mittagessen.

Aufgrund der Wahrscheinlichkeit, dass Hormone und Peptide die mit Depakote verbundene Gewichtszunahme beeinflussen, werden Blutproben für eine spätere Analyse archiviert, bis die Mittel verfügbar sind. Insbesondere wird ein Teil der Archive verwendet, um gastric inhibitory polypeptide (GIP) und Oxyntomodulin zu messen. Oxyntomodulin und GIP werden nicht sofort getestet, da im Handel erhältliche Testkits noch nicht verfügbar sind. Oxyntomodulin wurde mit der Kontrolle der Nahrungsaufnahme und Sättigung sowohl bei Menschen als auch bei Tieren in Verbindung gebracht [9], und GIP moduliert die Insulinsekretion und könnte neue Behandlungen für Diabetes bieten [10]. Zusätzlich werden die Spiegel von PYY3-36, Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), Leptin und Ghrelin gemessen. PYY3-36 und GLP-1 sind distale Darmhormone, die nachweislich die Nahrungsaufnahme reduzieren [9, 11]. PYY3-36 verringert die Nahrungsaufnahme um 30 %, wenn es Menschen infundiert wird [11], und fettleibige Menschen und Nagetiere haben abgeschwächte Nüchtern- und postprandiale PYY3-36-Spiegel, die wahrscheinlich mit ihrer Fettleibigkeit in Verbindung gebracht werden [12]. GLP-1 verringert auch die Nahrungsaufnahme bei Nagetieren und Menschen und wirkt synergistisch mit PYY3-36 [13]. Leptin reduziert die Nahrungsaufnahme [14] und erhöht den Energieverbrauch beim Menschen [15], während Ghrelin die Nahrungsaufnahme erhöht und wahrscheinlich ein wichtiger Regulator der Nahrungsaufnahme ist [16].

Die oben genannten Hormone werden ½ Stunde vor und eine Stunde nach Beginn der Nahrungsaufnahmetests am Mittag an den Tagen 0 und 21 entnommen. Das Timing dieser Proben basiert auf dem Befund, dass PYY3-36 und GLP-1 eine Stunde nach einer Mahlzeit ihren Höhepunkt erreichen [17, 18]. Daher werden wir die Werte vor den Mahlzeiten und die Veränderung nach den Mahlzeiten zwischen der Depakote- und der Placebo-Gruppe vergleichen. Unterschiedliche Spiegel dieser Hormone und Peptide vor der Mahlzeit können mit der Nahrungsaufnahme zwischen den Gruppen korreliert werden, und die unterschiedliche Veränderung dieser Hormone als Reaktion auf die Mahlzeit wird zwischen den Gruppen bewertet und mit der Nahrungsaufnahme korreliert.

Zwei Faktoren, die wahrscheinlich das Ausmaß der Gewichtszunahme bei der Behandlung mit Depakote beeinflussen, sind die Gensequenzierung und die Genexpression. Obwohl diese Analysen kostspielig sein können, kann DNA-Material, einschließlich RNA, aus Vollblutproben archiviert und für spätere Analysen aufbewahrt werden. Diese Methode ermöglicht eine Kostenkontrolle, da Analysen an einer Teilstichprobe der Teilnehmer durchgeführt werden können, die während der Studie spezifische Reaktionen auf die Behandlung zeigten. Beispielsweise können genomische Studien an Teilnehmern durchgeführt werden, die in das untere und obere Quartil der Gewichtszunahme fallen, oder an einer Teilstichprobe von Teilnehmern aus der Placebo- und Behandlungsgruppe. Dies ermöglicht empirische Tests a priori aufgestellter Hypothesen, ohne dass die Kosten für die Durchführung genomischer Analysen an der gesamten Stichprobe von Teilnehmern getragen werden müssen. In der vorliegenden Studie werden sowohl Gensequenzierungs- als auch Genexpressionsstudien durch die Archivierung von Blutproben ermöglicht, wie im Abschnitt „Methoden“ beschrieben. Diese Analysen hängen von der Verfügbarkeit von Mitteln und der Entwicklung spezifischer überprüfbarer Hypothesen ab (z. B. wird die Gewichtszunahme in der Depakote-Gruppe mit dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Gen in Verbindung gebracht).