Quellen der Variabilität der Reaktion auf Fluindion bei älteren Patienten (PREPA)

Orale Antikoagulanzien haben die Prognose von Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen verbessert. Allerdings wird eine optimale orale Antikoagulationskontrolle in der Regel durch erhebliche interindividuelle Variabilität gepaart mit einem engen therapeutischen Fenster behindert. Bei älteren Menschen wird diese Variabilität durch die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, den Ernährungszustand und die körperliche Verfassung verstärkt. Das Alter selbst korreliert mit einer erhöhten Schwere der Komplikationen, und es wird angenommen, dass unerwünschte Ereignisse aufgrund gerinnungshemmender Medikamente in Frankreich für bis zu 5.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich sind.

Obwohl die Hälfte der Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung erhalten, über 80 Jahre alt ist, gab es bisher nur eine Studie, die sich an diese Patientengruppe richtete. Wir schlagen daher vor, die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Komponenten der Reaktion auf Fluindion, das in Frankreich am häufigsten verwendete orale Antikoagulans, bei Patienten über 80 Jahren zu untersuchen.

150 Patienten, die eine Behandlung mit Fluindion beginnen (oder nach zweiwöchiger Pause wieder aufnehmen), werden in den folgenden Abteilungen rekrutiert: Geriatrie, Kardiologie, Nephrologie, Herzchirurgie, Innere Medizin (CHU Bichat-Claude Bernard, Paris) und Stoffwechselkrankheiten und Innere Medizin (CHU d 'Ärger). Vor Beginn der Studie (J0) wird eine Blutentnahme durchgeführt, um den Ausgangs-INR und die Gerinnungsfaktoren II und VII zu messen. Fluindion-Konzentrationen werden auch bei nicht-naiven Patienten gemessen. INR, Gerinnungsfaktoren und Fluindion werden bei J2, J4, J6, J8 und zweimal wöchentlich gemessen, bis sie das Krankenhaus verlassen oder bis zu einem Monat. Viele Kovariaten werden erfasst: Alter, Geschlecht, gleichzeitige Medikamente, biochemische Analysen, Funktions- und Ernährungsstatus. Wir werden auch genetische Faktoren untersuchen, indem wir DNA sammeln, um Polymorphismen zu genotypisieren, die mit dem Ziel des Arzneimittels zusammenhängen. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass sowohl die Reaktion auf gängige Antikoagulanzien als auch deren Metabolismus durch genetische Polymorphismen beeinflusst werden, und es gibt nun überzeugende Beweise dafür, dass Arzneimittelziele durch genetische Polymorphismen gesteuert werden, die eine wichtige Rolle bei der Variabilität der Reaktion spielen können.

Während der gesamten Studie steht es den Ärzten frei, das Medikamentenschema anzupassen und zusätzliche INR-Messungen vorzuschreiben.

Die Datenanalyse wird in der INSERM-Einheit 738 (CHU Bichat-Claude Bernard) unter Verwendung nichtlinearer Mixed-Effect-Modelle durchgeführt. Dabei handelt es sich um statistische Techniken, die die Analyse spärlicher Daten bei gleichzeitiger Quantifizierung der Variabilitätsquellen ermöglichen.

Wir erwarten ein besseres Verständnis der Rolle von Alter, Ernährungszustand, genetischen Faktoren und Arzneimittelwechselwirkungen bei der Variabilität der Reaktion auf Fluindion. Wir werden auch beurteilen, ob die Messung der Aktivität von Gerinnungsfaktoren dabei hilft, gefährliche INR-Anstiege vorherzusehen. Diese Ziele sind von entscheidender Bedeutung, um eine bessere Versorgung älterer Menschen zu gewährleisten und die Kosten zu minimieren, die durch die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen entstehen.

Zu den Zukunftsperspektiven gehören die Entwicklung einer Software und Empfehlungen zur Anpassung der gerinnungshemmenden Behandlung bei älteren Menschen unter Berücksichtigung ihres Zustands.