Genetische Analyse von Links-Rechts-Achsenformationen

Ziel dieser Studien ist es, genetische Faktoren zu identifizieren, die zur Pathogenese komplexer angeborener Herzfehler und anderer seltenerer Erkrankungen beitragen, die auf Störungen der Organpositionierung zurückzuführen sind. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen, von denen angenommen wird, dass sie auf einer kaum verstandenen Störung bei der Festlegung des grundlegenden Körperplans des Embryos beruhen. Während die Außenseite des menschlichen Körpers im Allgemeinen symmetrisch mit spiegelbildlichen linken und rechten Seiten ist, sind die Positionen einiger innerer Organe deutlich asymmetrisch. Beispielsweise könnte das Herz als mechanische Pumpe nicht richtig funktionieren, wenn seine Verbindungen zu den großen Blutgefäßen ihre ursprüngliche Symmetrie beibehalten würden. Die linke Herzkammer pumpt normalerweise Blut in den Körper, während die rechte Herzkammer normalerweise Blut in die Lunge pumpt. Eine Umkehrung dieser Blutgefäßverbindungen kann tödlich sein. In ähnlicher Weise dreht sich der Darm charakteristischerweise gegen den Uhrzeigersinn, sodass sich der Magen in den meisten Fällen auf der linken Seite befindet. Seltene Lateralitätsanomalien können auftreten, wenn diese Schleife in die andere Richtung verläuft oder randomisiert ist (die Wahrscheinlichkeit einer Schleife in beide Richtungen ist gleich). Schwerwiegende medizinische Probleme können durch Störungen bei der Etablierung oder Aufrechterhaltung von Links-Rechts-Unterschieden (L-R) während der Entwicklung wichtiger Organe im Embryo verursacht werden.

Wir haben formelle Kooperationsvereinbarungen mit drei großen Zentren geschlossen, die eine große Anzahl kodierter Fälle angeborener Herzerkrankungen gesammelt haben. Unser Forschungsziel ist es zu verstehen, ob bestimmte genetische Veränderungen zu einer Reihe von Herzfehlbildungen beitragen können. Wir nutzen die Mutationsanalyse von Kandidatengenen als unser Hauptinstrument zur Untersuchung der Genetik von Fehlbildungen der L-R-Achse (z. B. denaturierende Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, dHPLC oder ähnliche Methoden). Dieses Protokoll ist auch für andere Erkrankungen offen, deren Ursache ebenfalls auf L-R-Problemen beruht. In allen Fällen bleiben die Patienten weiterhin in der Obhut des überweisenden Arztes. Wir gehen davon aus, dass NIH-Forscher und genetische Beratungsdienste eine untergeordnete Rolle spielen, wenn die Probanden in ihrer Region keine ähnlichen Dienste haben oder sich solche nicht leisten können.

Dies ist kein Behandlungsprotokoll. Unsere empirische Fähigkeit, medizinisch bedeutsame Forschungsergebnisse zu generieren, ist durch die umfangreiche genetische und andere ätiologische Heterogenität begrenzt. Daher handelt es sich bei dieser Untersuchung nicht um eine diagnostische Studie. Zum jetzigen Zeitpunkt der Forschung sind wir nicht sicher genug, dass unsere Forschungsergebnisse direkte medizinische Auswirkungen auf die Forschungsteilnehmer haben werden.

Ergebnisse, die von potenzieller medizinischer Bedeutung sind, werden mit dem Hausarzt besprochen, der (in den meisten Fällen) ein ausgebildeter Kardiologe (und/oder medizinischer Genetiker) ist. Wir möchten betonen, dass es sich hierbei nur um vorläufige Forschungsergebnisse handelt, dass diese nicht von der CLIA genehmigt wurden und dem Patienten mitgeteilt oder in die Krankenakte aufgenommen werden müssen. Bevor die genetischen Informationen an den Patienten und seine Familie weitergegeben werden könnten, wären wiederholte Tests in einem von der CLIA zugelassenen Labor nach einem anderen Protokoll erforderlich.