Die Wirkung von Exenatide im Vergleich zu Lantus-Insulin auf die Gefäßfunktion bei Typ-2-Diabetes

Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Vergleichsstudie. Probanden und Forscher werden aufgrund der Art der Behandlung nicht geblendet. Nach Einverständniserklärung und Erfüllung der Einschluss- und Ausschlusskriterien werden die Probanden Basisstudien unterzogen und dann randomisiert entweder einer Behandlung mit Exenatide oder Lantus-Insulin zugewiesen, um eine vergleichbare Verbesserung der Blutzuckerkontrolle, gemessen anhand des HbA1c, zu erreichen. Ein Computerprogramm (randomization.com) wird verwendet, um 72 Patienten zu randomisieren, die entweder Exenatide oder Lantus erhalten. Die Behandlungsgruppe erhält zweimal täglich Injektionen von Exenatide, zunächst 5 µg BID und nach einem Monat auf 10 µg BID erhöht. Die Kontrollgruppe erhält jeden Abend tägliche Injektionen von Lantus-Insulin, das titriert wird, um Blutzuckerziele basierend auf der Selbstüberwachung des Blutzuckers (SMBG) zu erreichen, wie von der American Diabetes Association (ADA) festgelegt (Ziel: Fasten 90-130). , postprandialer Spitzenwert unter 180 mg/dl). Die Probanden unter Lantus sollten dieses Ziel bis zur sechsten Studienwoche erreichen, so dass ihnen sechs Wochen lang die maximale Therapie zur Verfügung steht. Die Kontrollgruppe erhält Lantus mit dem Ziel einer ähnlichen Blutzuckerkontrolle zwischen den Gruppen, mit dem Ziel einer HbA1c-Reduktion um 0,5–1,5 % nach 3 Monaten. Basierend auf aktuellen Daten sollte es möglich sein, ähnliche Verbesserungen des Blutzuckerspiegels zwischen den Gruppen zu erreichen.

Der Studie geht ein einwöchiger Screening- und Bewertungszeitraum voraus. Während dieser Zeit wird der Patient über die Studie informiert und die Eignung wird anhand der unten aufgeführten Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegt. Der Patient wird beim Screening-Besuch auch in die Injektionstechnik und die SMBG-Techniken eingewiesen. Die Probanden werden gebeten, eine tägliche Blutzuckermessung im Nüchternzustand und zusätzlich an 2 Tagen pro Woche (1 Wochentag und 1 Wochenendtag) durchzuführen, um 6 Blutzuckermessungen zu erhalten (nüchtern, 1–2 Stunden nach dem Frühstück, vor dem Mittagessen, 1-2 Stunden nach dem Frühstück). 2 Stunden nach dem Mittagessen, vor dem Abendessen und 1–2 Stunden nach dem Abendessen). In Woche 0 werden dann Basisstudien durchgeführt, darunter Laborstudien zum Fasten, FMD, PWA und Meal Challenge Test. Das Subjekt wird dann randomisiert und erhält über einen Zeitraum von 12 Wochen entweder eine Behandlung mit Lantus oder Exenatide. Nach 12 Wochen werden dann Wiederholungsstudien durchgeführt, einschließlich der Wiederholung der Basislaborstudien, des FMD-, PWA- und Meal-Challenge-Tests.

Zeitplan/Flussdiagramm

Besuch 1 (Woche -1): Potenzielle Teilnehmer werden über die Studie informiert, Aufzeichnungen werden überprüft und Einschluss-/Ausschlusskriterien werden bewertet. Es wird eine Einverständniserklärung abgegeben und eine Anamnese sowie eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Sie werden Basislabore erstellen lassen, einschließlich HbA1c, Glukose, Lipide, Blutbild, Chemie, Nierenfunktion, Leberfunktion und Urinanalyse. Wenn sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind, wird auch eine Urin-HCG-Untersuchung durchgeführt. Die Probanden werden für diesen Besuch fasten.

Besuch 2 (Woche 0): Die Teilnehmer kommen nüchtern. In regelmäßigen Abständen werden die Krankengeschichte und die Medikamente überprüft. Es werden Vitalfunktionen erhoben. PWA und FMD werden durchgeführt. Dem Patienten werden dann Nüchtern-Labore erstellt, die Glukose, Insulin, C-Peptid, Lipide, freie Fettsäuren (FFA), CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, Endothelin 1, PAI-1-Protein, PAI umfassen. 1 Aktivität und FOX2. Der Patient erhält dann eine gemischte Mahlzeit (Zeitpunkt 0) und die Laborwerte werden erneut 15, 30 Minuten, 45 Minuten, 60 Minuten, 120 Minuten, 180 Minuten und 240 Minuten nach der Mahlzeit entnommen, wobei Glukose, Insulin usw. gemessen werden -Peptid, Lipide und FFA. Zum Zeitpunkt 120 Minuten werden FWA und FMD erneut zusammen mit Blutproben für CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, Endothelin 1, PAI-1-Protein, PAI-1-Aktivität und FOX2 durchgeführt. Nach 240 Minuten werden PWA, FMD und TNG durchgeführt.

Nach Abschluss dieser Tests werden die Patienten randomisiert und beginnen am nächsten Tag mit der Behandlung entweder mit Exenatide 5 ug BID oder nächtlichem Lantus. Die Lantus-Dosis wird auf der klinischen Beurteilung basieren, die Anfangsdosen werden jedoch wahrscheinlich zwischen 10 und 20 Einheiten liegen. Die Patienten werden in SMBG-Techniken sowie in Injektionstechniken für Byetta (Exenatide) oder Lantus eingewiesen.

Woche 1: Telefonischer Kontakt. Überprüfen Sie Nebenwirkungen und Blutzuckerwerte (BZ), passen Sie Lantus bei Bedarf an und passen Sie orale Antidiabetika (OHA) in der mit Exenatide behandelten Gruppe an, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Woche 2: Telefonischer Kontakt. Überprüfen Sie Nebenwirkungen und Blutzuckerwerte, passen Sie Lantus bei Bedarf an und passen Sie OHA in der mit Exenatide behandelten Gruppe an, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Besuch 3 (Woche 4): Die Patienten kommen. Für diejenigen in der Exenatide-Gruppe wird die Dosis auf 10 µg pro Quadratmeter zweimal täglich erhöht. Bei den Patienten in der Lantus-Gruppe werden die Blutzuckerwerte im Nüchternzustand überprüft und die Dosis angepasst. Nebenwirkungen werden bei allen Probanden überprüft. Bei Probanden in der mit Exenatide behandelten Gruppe wird die OHA angepasst, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Woche 6: Telefonischer Kontakt. Überprüfen Sie die Blutzuckerwerte und Nebenwirkungen und passen Sie Lantus bei Bedarf an. Die Lantus-Dosis sollte bei oder nahe der Maximaldosis liegen, um den Nüchternblutzucker-Zielwert zu erreichen. Bei Probanden in der mit Exenatide behandelten Gruppe wird die OHA angepasst, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Woche 8: Telefonischer Kontakt. Überprüfen Sie Nebenwirkungen und Blutzuckerwerte, passen Sie Lantus bei Bedarf an und passen Sie OHA in der mit Exenatide behandelten Gruppe an, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Woche 10: Telefonischer Kontakt. Überprüfen Sie Nebenwirkungen und Blutzuckerwerte, passen Sie Lantus bei Bedarf an und passen Sie OHA in der mit Exenatide behandelten Gruppe an, wenn dies klinisch angezeigt ist. Zu diesem Zeitpunkt werden wir mit den Probanden besprechen, ob sie daran interessiert sind, ihre Studienmedikation nach Abschluss der Studie fortzusetzen. Wir empfehlen ihnen, ihren Diabetes-Anbieter anzurufen, um dann ein Rezept zu vereinbaren, das nach Abschluss der Studie in Kraft tritt. Wir werden ihnen zu Beginn der Studie empfehlen, etwa zum Zeitpunkt des Studienabschlusses einen Folgetermin mit ihrem Anbieter zu vereinbaren. Wir werden mit seinem Diabetes-Anbieter sprechen, wenn der Patient dies wünscht.

Besuch 4 (Woche 12): Die Teilnehmer kommen nüchtern. Wenn sie zur Exenatide-Gruppe gehören, werden wir sie bitten, ihre Morgendosis nicht zu Hause einzunehmen, sondern sie mitzubringen, damit sie innerhalb von 60 Minuten nach dem Mahlzeitentoleranztest verabreicht werden kann. Die Probanden werden außerdem gebeten, bei diesem letzten Besuch nicht verwendete Studienmedikamente zurückzugeben. In regelmäßigen Abständen werden die Krankengeschichte und die Medikamente überprüft. Es werden Vitalfunktionen erhoben. PWA und FMD werden durchgeführt. Dem Patienten werden dann Nüchternlabore erstellt, die Blutbild, Chem 20, HbA1C, Urinanalyse, Mikroalbumin, LFTs, Glukose, Insulin, C-Peptid, Lipide, FFA, CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, Endothelin 1 umfassen , PAI-1-Protein, PAI-1-Aktivität und FOX2. Die zu Exenatide randomisierten Probanden nehmen dann ihre Morgendosis ein, und alle Probanden erhalten dann eine gemischte Mahlzeit (Zeitpunkt 0), und die Labore werden erneut nach 15, 30 Minuten, 45 Minuten, 60 Minuten, 120 Minuten, 180 Minuten ausgelost. und 240 Minuten nach der Mahlzeit-Challenge Messung von Glukose, Insulin, C-Peptid, Lipiden und FFA. Zum Zeitpunkt 120 Minuten werden erneut PWA und FMD durchgeführt, zusammen mit Laboruntersuchungen für CRP, TNFA, IL-6, ICAM, VCAM, Endothelin 1, PAI-1-Protein, PAI-1-Aktivität und FOX2. Nach 240 Minuten werden PWA, FMD und TNG durchgeführt.

Methoden: Die gemischte Mahlzeit besteht aus der Standard-Flüssigmahlzeit Boost, die aus 61,5 g Kohlenhydraten, 15 g Protein und 6 g Fett in 360 ml besteht und 360 Kalorien hat. Die Probanden werden nüchtern kommen. Ab dem Zeitpunkt 0 wird der Boost über einen Zeitraum von fünf Minuten verbraucht. Die Studien werden dann bei den Besuchen 2 und 4 durchgeführt.

Die durch den Fluss der Arteria brachialis vermittelte Dilatation (FMD) bewertet die endothelabhängige Reaktivität in der Makrozirkulation. Dies erfolgt in einem temperierten Raum (24–26 °C) mit einer Akklimatisierungszeit von 30 Minuten. Die MKS der Arteria brachialis wird in Ruhe und während reaktiver Hyperämie mit einem hochauflösenden 10,0-MHz-Linear-Array-Schallkopf und einem HDI Ultramark 9-System gemessen. Eine reaktive Hyperämie wird erzeugt, indem ein pneumatisches Tourniquet distal der Arteria brachialis fünf Minuten lang auf 50 mmHg über dem systolischen Blutdruck aufgeblasen und anschließend entleert wird. Der Durchmesser der Arteria brachialis wird vor dem Aufblasen der Manschette und 1–2 Minuten nach dem Entleeren der Manschette gemessen und als prozentuale Änderung ausgedrückt.

Die durch Trinitroglycerin induzierte Vasodilatation bewertet die endothelunabhängige Vasodilatation. Die Arteria brachialis wird vor und 5 Minuten nach der sublingualen Verabreichung von 400 µg Trinitroglycerin gescannt. Dies wird erst 240 Minuten, also fünfzehn Minuten nach Abschluss der MKS-Studie, durchgeführt, um der Arteria brachialis die Rückkehr zum Ausgangswert zu ermöglichen.

Die Pulswellenanalyse (PWA) ist eine weitere Methode zur Beurteilung der Funktion des Gefäßsystems. Die Form der arteriellen Druckwellenform liefert ein Maß für die systemische arterielle Steifheit. Alle Messungen werden am rechten Arm mit dem Sphygmocore Px (Atcor Medical Blood Pressure Analysis System, Australien) in einem temperaturkontrollierten Raum durchgeführt. Bei leicht gestrecktem und auf einem Kissen abgestütztem Handgelenk wird die Arteria radialis des rechten Arms mit einem hochpräzisen Mikromanometer unter sanftem Druck abgeflacht. Es werden 20 aufeinanderfolgende Wellenformen erfasst und die Systemsoftware generiert eine durchschnittliche periphere und entsprechende zentrale Wellenform, die dann einer weiteren Analyse der Augmentation unterzogen wird. Zwei Druckspitzen charakterisieren den systolischen Teil der zentralen Wellenform. Der erste Peak resultiert aus der LV-Ausstoßung, der zweite aus der Wellenreflexion. Der Unterschied zwischen den Spitzen stellt den Grad dar, in dem der zentrale arterielle Druck durch Wellenreflexion erhöht wird. AP ist der absolute Druckanstieg der reflektierten Welle und AI ist ein Maß für den Beitrag, den die Wellenreflexion zur Wellenform des arteriellen Drucks leistet, und wird als Prozentsatz des Pulsdrucks ausgedrückt. Die Amplitude und der Zeitpunkt der reflektierten Welle hängen letztendlich von der Steifheit der kleinen Gefäße und großen Arterien ab und sind somit ein Maß für die systemische Arteriensteifheit.

Wir werden 72 Probanden einschreiben, um 60 Probanden zu erhalten, die die Studie abschließen. Die Probanden leiden an Typ-2-Diabetes und werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.