Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Efavirenz bei HIV-infizierten Kindern

Experimental: EFV+ddI+FTC bei Patienten >= 3 Monate bis < 6 Monate

EFV (Efavirenz) wurde in Übereinstimmung mit gewichtsbasierten Dosierungsnomogrammen verabreicht und enthielt eine der folgenden Zubereitungen in einer einmal täglichen (QD) Dosis: Inhalt von EFV-Kapseln (50 und 200 mg), gemischt mit Formel oder einer kleinen Menge Nahrungsvehikel , oder Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml. Zusätzlich wurden die folgenden 2 Medikamente verabreicht: ddI (Didanosin) (Pädiatrisches Pulver zur oralen Lösung oder Kapseln mit magensaftresistenten Kügelchen): 240 mg/m^2 QD; maximale Tagesdosis von 400 mg und FTC (Emtricitabin) (Lösung oder Tabletten) 6 mg/kg QD; maximale Tagesdosis von 240 mg.

Arzneimittel: Efavirenz (EFV) + Didanosin (ddI) + Emtricitabin (FTC)

Lösung zum Einnehmen, Kapseln oder Tabletten, Oral, einmal täglich

Efavirenz (EFV) pro gewichtsbasiertem Dosierungsnomogramm (max. 720 mg)

Didanosin (ddI) 240 mg/m2 (max. 400 mg)

Emtricitabin (FTC) 6 mg/kg (max. 200 mg)

Wo EFV-Lösung zum Einnehmen im Handel erhältlich ist: 48 Wochen oder bis zum 3. Geburtstag (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);

Wenn EFV-Lösung zum Einnehmen NICHT im Handel erhältlich ist: bis zum 7. Geburtstag oder bis zum Schlucken von EFV-Kapseln (je nachdem, was zuerst eintritt)

Andere Namen:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC bei Patienten >= 6 Monate bis < 2 Jahre

EFV (Efavirenz) wurde in Übereinstimmung mit gewichtsbasierten Dosierungsnomogrammen verabreicht und enthielt eine der folgenden Zubereitungen in einer einmal täglichen (QD) Dosis: Inhalt von EFV-Kapseln (50 und 200 mg), gemischt mit Formel oder einer kleinen Menge Nahrungsvehikel , oder Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml. Zusätzlich wurden die folgenden 2 Medikamente verabreicht: ddI (Didanosin) (Pädiatrisches Pulver zur oralen Lösung oder Kapseln mit magensaftresistenten Kügelchen): 240 mg/m^2 QD; maximale Tagesdosis von 400 mg und FTC (Emtricitabin) (Lösung oder Tabletten) 6 mg/kg QD; maximale Tagesdosis von 240 mg.

Arzneimittel: Efavirenz (EFV) + Didanosin (ddI) + Emtricitabin (FTC)

Lösung zum Einnehmen, Kapseln oder Tabletten, Oral, einmal täglich

Efavirenz (EFV) pro gewichtsbasiertem Dosierungsnomogramm (max. 720 mg)

Didanosin (ddI) 240 mg/m2 (max. 400 mg)

Emtricitabin (FTC) 6 mg/kg (max. 200 mg)

Wo EFV-Lösung zum Einnehmen im Handel erhältlich ist: 48 Wochen oder bis zum 3. Geburtstag (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);

Wenn EFV-Lösung zum Einnehmen NICHT im Handel erhältlich ist: bis zum 7. Geburtstag oder bis zum Schlucken von EFV-Kapseln (je nachdem, was zuerst eintritt)

Andere Namen:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC bei Patienten >= 2 Jahre bis < 3 Jahre

EFV (Efavirenz) wurde in Übereinstimmung mit gewichtsbasierten Dosierungsnomogrammen verabreicht und enthielt eine der folgenden Zubereitungen in einer einmal täglichen (QD) Dosis: Inhalt von EFV-Kapseln (50 und 200 mg), gemischt mit Formel oder einer kleinen Menge Nahrungsvehikel , oder Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml. Zusätzlich wurden die folgenden 2 Medikamente verabreicht: ddI (Didanosin) (Pädiatrisches Pulver zur oralen Lösung oder Kapseln mit magensaftresistenten Kügelchen): 240 mg/m^2 QD; maximale Tagesdosis von 400 mg und FTC (Emtricitabin) (Lösung oder Tabletten) 6 mg/kg QD; maximale Tagesdosis von 240 mg.

Arzneimittel: Efavirenz (EFV) + Didanosin (ddI) + Emtricitabin (FTC)

Lösung zum Einnehmen, Kapseln oder Tabletten, Oral, einmal täglich

Efavirenz (EFV) pro gewichtsbasiertem Dosierungsnomogramm (max. 720 mg)

Didanosin (ddI) 240 mg/m2 (max. 400 mg)

Emtricitabin (FTC) 6 mg/kg (max. 200 mg)

Wo EFV-Lösung zum Einnehmen im Handel erhältlich ist: 48 Wochen oder bis zum 3. Geburtstag (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);

Wenn EFV-Lösung zum Einnehmen NICHT im Handel erhältlich ist: bis zum 7. Geburtstag oder bis zum Schlucken von EFV-Kapseln (je nachdem, was zuerst eintritt)

Andere Namen:

• Sustiva
• BMS-561525

Experimental: EFV+ddI+FTC bei Patienten >= 3 Jahre bis <= 6 Jahre

EFV (Efavirenz) wurde in Übereinstimmung mit gewichtsbasierten Dosierungsnomogrammen verabreicht und enthielt eine der folgenden Zubereitungen in einer einmal täglichen (QD) Dosis: Inhalt von EFV-Kapseln (50 und 200 mg), gemischt mit Formel oder einer kleinen Menge Nahrungsvehikel , oder Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml. Zusätzlich wurden die folgenden 2 Medikamente verabreicht: ddI (Didanosin) (Pädiatrisches Pulver zur oralen Lösung oder Kapseln mit magensaftresistenten Kügelchen): 240 mg/m^2 QD; maximale Tagesdosis von 400 mg und FTC (Emtricitabin) (Lösung oder Tabletten) 6 mg/kg QD; maximale Tagesdosis von 240 mg.

Arzneimittel: Efavirenz (EFV) + Didanosin (ddI) + Emtricitabin (FTC)

Lösung zum Einnehmen, Kapseln oder Tabletten, Oral, einmal täglich

Efavirenz (EFV) pro gewichtsbasiertem Dosierungsnomogramm (max. 720 mg)

Didanosin (ddI) 240 mg/m2 (max. 400 mg)

Emtricitabin (FTC) 6 mg/kg (max. 200 mg)

Wo EFV-Lösung zum Einnehmen im Handel erhältlich ist: 48 Wochen oder bis zum 3. Geburtstag (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);

Wenn EFV-Lösung zum Einnehmen NICHT im Handel erhältlich ist: bis zum 7. Geburtstag oder bis zum Schlucken von EFV-Kapseln (je nachdem, was zuerst eintritt)

Andere Namen:

• Sustiva
• BMS-561525

Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) und Plasmakonzentration 24 Stunden nach der Gabe (Cmin) von EFV in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Cmax und Cmin wurden aus den Plasmakonzentrationen gegen die Zeit unter Verwendung eines validierten Tandem-Massenspektrometrie-Verfahrens mit Flüssigchromatographie (LC-MS/MS) abgeleitet. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für EFV lag bei 10,0 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) und die obere Quantifizierungsgrenze (ULOQ) bei 8.000 ng/ml. Cmax und Cmin wurden direkt aus experimentellen Beobachtungen aufgezeichnet. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. Cmax und Cmin wurden in ng/ml gemessen.

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) über ein Dosierungsintervall vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Dosis (TAU) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Die Plasmakonzentrationen wurden unter Verwendung einer validierten Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) erhalten. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für EFV lag bei 10,0 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) und die obere Quantifizierungsgrenze (ULOQ) bei 8.000 ng/ml. AUC(TAU) wurde durch logarithmische und lineare Trapezsummen berechnet. War eine Konzentration zum Zeitpunkt TAU ​​< LLOQ, wurde der Wert der Konzentration zum Zeitpunkt TAU ​​mit dem Quotienten aus der letzten quantifizierbaren Konzentration und λ abgeschätzt. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen und die pharmakokinetischen Parameter unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. AUC(TAU) wurde in Mikromolaren*Zeit (µM•h) gemessen.

Scheinbare orale Clearance (CLT/F) von EFV in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Plasmakonzentrationen von EFV wurden unter Verwendung einer validierten Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) erhalten. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für EFV lag bei 10,0 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) und die obere Quantifizierungsgrenze (ULOQ) bei 8.000 ng/ml. CLT/F wurde berechnet, indem die EFV-Dosis durch die AUC(TAU) von EFV dividiert wurde. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. CLT/F wurde in Liter pro Stunde (L/h) gemessen.

Scheinbare orale Clearance, angepasst an das Körpergewicht (CLT/F/kg) von EFV in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Plasmakonzentrationen von EFV wurden unter Verwendung einer validierten Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methode (LC-MS/MS) bestimmt. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für EFV lag bei 10,0 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) und die obere Quantifizierungsgrenze (ULOQ) bei 8.000 ng/ml. CLT/F/kg wurde berechnet, indem CLT/F durch das Körpergewicht in Kilogramm (kg) dividiert wurde. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. CLT/F/kg wurde in Liter pro Stunde pro Kilogramm (L/h/kg) gemessen.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA < 400 Kopien pro Milliliter (c/ml) in Woche 48, analysiert durch verschiedene Algorithmen – alle behandelten Teilnehmer

Algorithmen: Bestätigtes virologisches Ansprechen (CVR) Non-completer = Misserfolg (NC = F): Die Teilnehmer waren Responder, wenn sie in Woche 48 einen bestätigten HIV-RNA-Wert von < 400 c/ml erreichten; Teilnehmer waren Versager, wenn ein virologischer Rebound in oder vor Woche 48 auftrat; Therapie vor Woche 48 abgebrochen; kein Ansprechen bis Woche 48 oder fehlende HIV-RNA ab Woche 48. Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 400 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch in Woche 48 und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters in Woche 48 am nächsten kam; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in Woche 48 fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen bis zum Besuchsfenster in Woche 48 < 400 c/ml waren; Nenner waren alle, die bis Woche 48 in Behandlung blieben. Momentaufnahme: Die Teilnehmer waren Responder gemäß dem letzten HIV-RNA-Wert < 400 c/ml während der Behandlung im vordefinierten Besuchsfenster in Woche 48; Nenner waren alle behandelten Teilnehmer.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA-Spiegeln < 50 c/ml in Woche 48, analysiert durch verschiedene Algorithmen – alle behandelten Teilnehmer

Algorithmen: Bestätigtes virologisches Ansprechen (CVR) nicht abgeschlossen = Versagen (NC = F): Die Teilnehmer waren Responder, wenn sie in Woche 48 einen bestätigten HIV-RNA-Wert von < 50 c/ml erreichten; Teilnehmer waren Versager, wenn ein virologischer Rebound in oder vor Woche 48 auftrat; Therapieabbruch vor Woche 48; kein Ansprechen bis Woche 48 oder fehlende HIV-RNA ab Woche 48. Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 50 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch in Woche 48 und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters in Woche 48 am nächsten kam; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in Woche 48 fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen bis zum Besuchsfenster in Woche 48 < 50 c/ml waren; Nenner waren alle, die bis Woche 48 in Behandlung blieben. Momentaufnahme: Die Teilnehmer waren Responder gemäß dem letzten HIV-RNA-Wert < 50 c/ml während der Behandlung im vordefinierten Besuchsfenster in Woche 48; Nenner waren alle behandelten Teilnehmer.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA-Spiegeln < 400 c/ml in Woche 24, analysiert durch verschiedene Algorithmen – alle behandelten Teilnehmer

Algorithmen: Bestätigtes virologisches Ansprechen (CVR) Non-completer = Misserfolg (NC = F): Die Teilnehmer waren Responder, wenn sie in Woche 24 einen bestätigten HIV-RNA-Wert von < 400 c/ml erreichten; Teilnehmer waren Versager, wenn ein virologischer Rebound in oder vor Woche 24 auftrat; Therapieabbruch vor Woche 24; kein Ansprechen bis Woche 24 oder fehlende HIV-RNA ab Woche 24. Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 400 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch in Woche 24 und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters in Woche 24 am nächsten kam; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in Woche 24 fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 < 400 c/ml waren; Nenner waren alle, die bis Woche 24 in Behandlung blieben.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA-Spiegeln < 50 c/ml in Woche 24, wie durch verschiedene Algorithmen analysiert – alle behandelten Teilnehmer

Algorithmen: Bestätigtes virologisches Ansprechen (CVR) Non-completer = Misserfolg (NC = F): Die Teilnehmer waren Responder, wenn sie in Woche 24 einen bestätigten HIV-RNA-Wert von < 50 c/ml erreichten; Teilnehmer waren Versager, wenn ein virologischer Rebound in oder vor Woche 24 auftrat; Therapieabbruch vor Woche 24; kein Ansprechen bis Woche 24 oder fehlende HIV-RNA ab Woche 24. Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 50 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch in Woche 24 und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters in Woche 24 am nächsten kam; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in Woche 24 fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen bis zum Besuchsfenster in Woche 24 < 50 c/ml waren; Nenner waren alle, die bis Woche 24 in Behandlung blieben.

Log10 c/ml HIV-RNA-Veränderungen von der Baseline bis Woche 48 – Behandelte Teilnehmer

HIV-RNA gemessen als log10 Kopien pro Milliliter (c/ml) Plasma. HIV-RNA-Werte ≥ 1.000 c/mL wurden als Hinweis auf eine Infektion gewertet. Eine Verringerung der c/mL-Zahl ist eine Verbesserung für den Teilnehmer. HIV-RNA wurde zuerst mit dem ultrasensitiven und Standard Roche Amplicor PCR, Version 1.5 gemessen, und dann wurde die Messmethode auf die COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD-Methode umgestellt. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48 – Behandelte Teilnehmer

Eine CD4-Zelle ist ein antigener Marker von Helfer-/Induktor-T-Zellen. Diese Zellen wurden während der hämatologischen Zellzählungen gezählt, die während einer vom Zentrallabor durchgeführten vollständigen Blutzellzählung (CBC) durchgeführt wurden. CD4 wird als Anzahl von Zellen pro Millimeter in der dritten Potenz (Zellen/mm^3) gemessen. Eine Erhöhung der Anzahl der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert ist eine Verbesserung. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Prozentuale Änderung der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 24 und 48 – behandelte Teilnehmer

Eine CD4-Zelle ist ein antigener Marker von Helfer-/Induktor-T-Zellen. Diese Zellen wurden während der hämatologischen Zellzählungen gezählt, die während einer vom Zentrallabor durchgeführten vollständigen Blutzellzählung (CBC) durchgeführt wurden. CD4 wird als Anzahl der Zellen pro Millimeter in der dritten Potenz (Zellen/mm^3) gemessen. Prozent der CD4-Zellen ist die Anzahl der CD4-Zellen pro Gesamtzahl der gemessenen Zellen*100. Eine Erhöhung des Prozentsatzes an CD4-Zellen ist eine Verbesserung. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AEs) während der Behandlung, damit verbundenen unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), Tod, Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen und AIDS-Ereignissen der CDC-Klasse C

Center for Disease Control and Prevention (CDC) Klassifikation von Ereignissen der Klasse C, die zur Definition des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) verwendet werden: umfassen Pneumocystis-Pneumonie, Lungenentzündung, Lungentuberkulose. AE = neues ungünstiges Symptom, Anzeichen oder Krankheit oder Verschlechterung eines bereits bestehenden Zustands, der möglicherweise nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung steht. SAE = medizinisches Ereignis, das bei jeder Dosis zum Tod, anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit oder Drogenabhängigkeit/-missbrauch führt; lebensbedrohlich, ein wichtiges medizinisches Ereignis oder eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler ist; oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder verlängert. Behandlungsbezogen = sichere, wahrscheinliche, mögliche oder fehlende Beziehung zum Studienmedikament. AE-Schweregrad: Grad (Gr) 1 = leicht, Gr 2 = mäßig, Gr 3 = schwer, Gr 4 = potenziell lebensbedrohlich oder behindernd (Division of AIDs Table, veröffentlicht im Dezember 2004). Baseline = innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening, vor Beginn der Studienmedikation. 2 Kategorien für Todesfälle dargestellt (unter Behandlung und eingeschrieben/nicht behandelt).

Anzahl der Teilnehmer mit Leberfunktionstest-Laboranomalien – behandelte Population

Anomalien wurden anhand von Labormessungen festgestellt, die im zentralen oder lokalen Labor analysiert wurden. Division of AIDS Table (DAIDS) for Grading Severity of Adult and Pediatric UE version (v) Dec 2004. Obergrenze des Normalwerts (ULN): Untergrenze des Normalwerts (LLN), Alanintransaminase (ALT); Aspartataminotransferase (AST); alkalische Phosphatase (ALP). ALT Grad (Gr) 1: 1,25 bis 2,5*ULN; Gr 2: 2,6 bis 5,0*ULN; Gr 3: 5,1 bis 10,0*ULN; Gr 4: >10,0*ULN. AST Gr 1: 1,25 bis 2,5*ULN; Gr 2: 2,6 bis 5,0*ULN; Gr 3: 5,1 bis 10,0*ULN; Gr 4: >10,0*ULN. Gesamtbilirubin Gr 1: 1,25 bis 1,5*ULN; Gr 2: 1,6 bis 2,5*ULN; Gr 3: 2,6 bis 5,0*ULN; Gr 4: >5,0*ULN. ALP (U/L) Gr 1: 1,25 bis 2,5*ULN, Gr 2: 2,6 bis 5,0*ULN, Gr 3: 5,1 bis 10,0*ULN, Gr 4: >10,0*ULN. Albumin (niedrig) Gr 1: 3 Gramm pro Deziliter (g/dL) bis <LLN; Gr 2: 2,0–2,9 g/dl; Gr 3: < 2 g/dl. Gr 4: Nicht zutreffend. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Anzahl der Teilnehmer mit Lipid- und Glukose-Laboranomalien – behandelte Teilnehmer

Anomalien wurden anhand von Messungen bestimmt, die im zentralen oder lokalen Labor analysiert wurden. DAIDS Grading Severity of Adult and Pediatric UEs v Dec 2004. Gesamtcholesterin (nüchtern) Gr 1: 170 - 199 mg/dL; Gr 2: 200 - 300 mg/dl; Gr3 > 300 mg/dl; Gr 4 Nicht zutreffend (NA). LDL-Cholesterin, nüchtern: Gr 1: 110-129 mg/dL; Gr 2: 130-189 mg/dl; Gr 3 >= 190 mg/dl; Gr 4 NA. Triglyceride, nüchtern: Gr 1: NA; Gr 2 500-750 mg/dl; Gr 3: 751–1.200 mg/dl; Gr 4: >1.200 mg/dl. Glukose, Serum, hoch, nüchtern und (nicht nüchtern): Gr 1: 110 - 125 (116-160) mg/dL; Gr 2: 126-250 (161-250) mg/dl; Gr 3: 251-500 (251-500) mg/dl; Gr 4: >500 (> 500) mg/dl. Glukose, Serum, niedrig, Alter >=1 Monat (<1 Monat): Gr 1: 55-64 (50-54) mg/dL; Gr 2: 40-54 (40-49) mg/dl; Gr 3: 30-39 (30-39) mg/dl; Gr 4: <30 (<30) mg/dl. Baseline: innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1). Nur diejenigen im 4. Arm waren alt genug, um vor dem Test zu fasten; bei anderen Armen wurden keine Nüchternproben genommen.

Anzahl der Teilnehmer mit Anomalien der Serumchemie – behandelte Teilnehmer

Zentrales/lokales Labor. DAIDS gegen 2004. Bikarbonat, niedrig: Gr 1: 16 Milliäquivalente pro Liter (mEq/L) - < LLN; Gr 2: 11.0-15.9 mÄq/l; Gr 3: 8,0-10,9 mÄq/l; Gr 4: < 8,0 mÄq/l; Calcium, hohes Gr 1: 10,6-11,5 mg/dL; Gr 2: 11,6–12,5 mg/dl; Gr 3 12,6-13,5 mg/dl; Gr 4: >13,5 mg/dl; Kalzium, niedriger Gr1: 7,8-8,4 mg/dl; Gr2: 7,0–7,7 mg/dl; Gr3: 6,1–6,9 mg/dl; Gr4: <6,1 mg/dl; Kreatinin Gr1: 1,1–1,3*ULN; Gr 2: 1,4–1,8*ULN; Gr 3: 1,9–3,4*ULN; Gr 4: >=3,5*ULN; Lipase Gr 1: 1,1–1,5*ULN; Gr 2: 1,6–3,0*ULN; Gr 3: 3,1–5,0*ULN; Gr 4: >5,0*ULN; Kalium hoch (niedrig) Gr 1: 5,6-6,0 (3,0-3,4) mÄq/l; Gr 2: 6,1-6,5 (2,5-2,9) mÄq/l; Gr 3: 6,6-7,0 (2,0-2,4) mÄq/l; Gr 4: >7,0 (<2,0) mEq/l; Natrium, hoch (niedrig) Gr 1: 146-150 (130-135) mEq/L; Gr 2: 151–154 (125–129) mÄq/l; Gr 3: 155–159 (121–124) mÄq/l; Gr 4: >=160 (<=120) mÄq/l; Harnsäure Gr 1: 7,5-10,0 mg/dl; Gr 2: 10.1-12.0 mg/dl; Gr 3: 12.1-15.0 mg/dl; Gr 4: >15,0 mg/dl. Baseline innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening, vor Beginn der Studienmedikation.

Anzahl der Teilnehmer mit hämatologischen Anomalien – behandelte Teilnehmer

Anomalien wurden anhand von Labormessungen festgestellt, die im zentralen oder lokalen Labor analysiert wurden. DAIDS DAIDS Grading Severity of Adult and Pediatric UEs v Dec 2004. Hämoglobin Gr 1: 8,5-10,0 g/dl; Gr 2: 7,5-8,4 g/dl; Gr 3: 6,50-7,4 g/dl; Gr4: <6,5 g/dl; Thrombozyten, vermindert: Gr 1: 100.000-124.999*10^9/L; Gr 2: 50.000-99.999*10^9/L; Gr 3: 25.000-49.999*10^9/L; Gr 4: <25.000*10^9/L; Leukozytenzahl (WBC) vermindert Gr 1: 2.000-2.500*10^9/L; Gr 2: 1.500-1.999*10^9/l; Gr 3: 1.000-1.499*10^9/l; Gr 4: <1.000*10^9/L. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Anzahl der behandelten Teilnehmer mit resistenzassoziierten genotypischen und phänotypischen Veränderungen bei Viren – Teilnehmer mit virologischem Versagen, fehlender Suppression oder Rebound der Viruslast

Zu Studienbeginn behandlungsnaiv nach Genotyp gescreent; Behandlungserfahrene gescreent nach Genotyp und Phänotyp. Genotypische Resistenz: Vorhandensein von Substitutionen im Reverse-Transkriptase (RT)-Gen und/oder Vorhandensein von Mutationen, die Resistenz gegen die Klasse der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verleihen. Phänotyp-Resistenz: FTC: > 3,1* die 50 %-Hemmkonzentration (IC50) des Kontrollstamms; EFV: > 3,3* IC50 ; ddI: > 2,6*IC50. Virologisches Versagen: <1 log10 Abnahme der HIV-RNA ab Woche 16; bestätigende HIV-RNA innerhalb von 14-35 Tagen; HIV-RNA > 10.000 c/mL mit vorherigem Wert < 400 c/mL; bestätigende HIV-RNA 14-35 Tage. Monogram Biosciences Phenosense™ Assay (EFV und FTC: biologische Cutoffs = 3 bzw. 3,5; ddI: klinischer Cutoff: untere Grenze = 1,39; Obergrenze = 2.2.); VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01( EFV, FTC: biologische Cutoffs = 3,3 bzw. 3,1; ddI: klinischer Grenzwert: untere Grenze = 0,9; Obergrenze = 2,6. Keine genotypischen/phänotypischen Veränderungen bei virologischem Versagen = keine Resistenz.

Anzahl der Teilnehmer mit Erwerb einer Resistenz gegen EFV, kategorisiert nach AUC-Beziehung – auswertbare pharmakokinetische Population

PK-Parameter wurden 2 Wochen nach Beginn der Dosierung bewertet. Basierend auf der beobachteten AUC, gemessen in Mikromol (μM)*h, wurde die Dosierung beim nächsten Besuch erhöht, beibehalten oder verringert, um die gewünschte AUC (110–380 μM*h) zu erreichen. Die Anzahl der Teilnehmer, die resistent wurden, wurde nach denjenigen kategorisiert, die nach Woche 2 eine zusätzliche Dosis benötigten (AUC < 110 μM*h), und denjenigen, die dies nicht taten. AUC: abgeleitet von der Plasmakonzentration von EFV gegenüber der Zeit. Die Plasmakonzentrationen zur Bestimmung der AUC wurden mit einer validierten LC-MS/MS-Methode ermittelt. LLOQ für EFV = 10,0 ng/ml und ULOQ = 8.000 ng/ml. AUC berechnet durch logarithmische und lineare Trapezsummen. Genotypische Resistenz = Vorhandensein von Substitutionen im RT-Gen und/oder Vorhandensein von Mutationen, die Resistenz gegen die gesamte Klasse der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verleihen. Phänotypische Resistenz = EFV: > 3,3* IC50 des Kontrollstamms. Assays: Monogram Biosciences Phenosense™ GT (biologischer EFV-Cutoff=3) und VircoTYPE™ HIV-1 v 4.3.01 ( biologischer EFV-Grenzwert = 3,3).

Cmax und Cmin von Didanosin (ddI) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Cmax und Cmin wurden aus der Plasmakonzentration gegen die Zeit abgeleitet. Die Plasmakonzentrationen für ddI wurden mit einem validierten LC/MS/MS-Assay bestimmt. Alle meldepflichtigen Cmin-Werte waren in allen Altersgruppen <LLOQ, außer >=6 Monate bis < 2 Jahre (Gruppe 2); LLOQ/2 wurde für diese zusammenfassenden Statistiken imputiert; in Gruppe 2 waren 9 von 10 Cmin-Werten <LLOQ; LLOQ/2 wurde für diese Stichproben für zusammenfassende Statistiken imputiert. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für ddI betrug 2,50 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Cmax und Cmin wurden direkt aus experimentellen Beobachtungen aufgezeichnet. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. Cmax und Cmin wurden in ng/ml gemessen.

AUC (TAU) von Didanosin (ddI) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Die Plasmakonzentrationen wurden mit einem validierten LC-MS/MS in Woche 2 ermittelt. Die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) für ddI betrug 2,50 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). AUC(TAU) wurde durch logarithmische und lineare Trapezsummen berechnet. War eine Konzentration zum Zeitpunkt TAU ​​< LLOQ, wurde der Wert der Konzentration zum Zeitpunkt TAU ​​mit dem Quotienten aus der letzten quantifizierbaren Konzentration und λ abgeschätzt. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen und die pharmakokinetischen Parameter unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. AUC(TAU) wurde in Nanogramm*Zeit pro Milliliter (ng•h/ml) gemessen.

CLT/F von Didanosin (ddI) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Die Plasmakonzentrationen für ddI wurden mit einem validierten LC/MS/MS-Assay bestimmt. Der LLOQ für ddI betrug 2,50 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). CLT/F wurde berechnet, indem die Dosis von ddI durch die AUC(TAU) von ddI dividiert wurde. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. CLT/F wurde in Liter pro Stunde (L/h) gemessen.

CLT/F/kg Didanosin (ddI) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Die Plasmakonzentrationen für ddI wurden mit einem validierten LC/MS/MS-Assay bestimmt. Der LLOQ für ddI betrug 2,50 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). CLT/F/kg wurde berechnet, indem CLT/F durch das Körpergewicht in Kilogramm (kg) dividiert wurde. Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die pharmakokinetischen Parameter wurden unter Verwendung geometrischer Mittel zusammengefasst. CLT/F/kg wurde in Liter pro Stunde pro Kilogramm (L/h/kg) gemessen.

Eliminationshalbwertszeit in der terminalen Phase (T-HALF) in Didanosin (ddI) in Woche 2 – pharmakokinetisch auswertbare Population

Die Plasmakonzentrationen für ddI wurden mit einem validierten LC/MS/MS-Assay bestimmt. Der LLOQ für ddI betrug 2,50 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml). Blutproben wurden vor der Verabreichung des Studienmedikaments und 0,5, 1, 3, 5, 8 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments aus einem Verweilkatheter oder durch direkte Venenpunktion entnommen, und die T-HÄLFTE wurde unter Verwendung eines Mittelwerts zusammengefasst. Plasmahalbwertszeit der terminalen Elimination = ln2 dividiert durch K, wobei K der Absolutwert der Steigung der terminalen Phase des Plasmaprofils ist, bestimmt durch logarithmisch-lineare Regression von mindestens drei Datenpunkten. T-HALF wurde in Stunden (h) gemessen.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA-Spiegeln < 400 c/ml in den Wochen 60, 72, 84 und 96 (beobachtete Fälle) – Alle behandelten Teilnehmer

Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder in einer bestimmten Woche gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 400 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters am nächsten lag; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in der spezifischen Woche fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen zu diesem Besuchsfenster in dieser Woche < 400 c/ml waren; Nenner waren alle, die während der jeweiligen Woche in Behandlung blieben.

Die Anzahl der Teilnehmer mit Plasma-HIV-RNA-Spiegeln < 50 c/ml in den Wochen 60, 72, 84 und 96 (beobachtete Fälle) – Alle behandelten Teilnehmer

Virologisches Ansprechen – beobachtete Fälle (VR-OC): Die Teilnehmer waren Responder in einer bestimmten Woche gemäß einem einzelnen HIV-RNA-Wert < 50 c/ml während der Behandlung, der dem geplanten Besuch und innerhalb des vordefinierten Besuchsfensters am nächsten kam; diejenigen, die sich in Behandlung befanden und bei denen ihre Messung in der spezifischen Woche fehlte, waren nur Responder, wenn vorherige und nachfolgende Messungen zu diesem Besuchsfenster in dieser Woche < 50 c/ml waren; Nenner waren alle, die während der jeweiligen Woche in Behandlung blieben.

Log10 c/ml HIV-RNA-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 60, 72, 84 und 96 – behandelte Teilnehmer

HIV-RNA gemessen als log10 Kopien pro Milliliter (c/ml) Plasma. HIV-RNA-Werte ≥ 1.000 c/mL wurden als Hinweis auf eine Infektion gewertet. Eine Verringerung der c/mL-Zahl ist eine Verbesserung für den Teilnehmer. HIV-RNA wurde zuerst mit dem ultrasensitiven und Standard Roche Amplicor PCR, Version 1.5 gemessen, und dann wurde die Messmethode auf die COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV IVD-Methode umgestellt. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 60, 72, 84 und 96 – behandelte Teilnehmer

Eine CD4-Zelle ist ein antigener Marker von Helfer-/Induktor-T-Zellen. Diese Zellen wurden während der hämatologischen Zellzählungen gezählt, die während einer vom Zentrallabor durchgeführten vollständigen Blutzellzählung (CBC) durchgeführt wurden. CD4 wird als Anzahl von Zellen pro Millimeter in der dritten Potenz (Zellen/mm^3) gemessen. Eine Erhöhung der Anzahl der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert ist eine Verbesserung. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).

Prozentuale Veränderung der CD4-Zellen gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 60, 72, 84 und 96 – behandelte Teilnehmer

Eine CD4-Zelle ist ein antigener Marker von Helfer-/Induktor-T-Zellen. Diese Zellen wurden während der hämatologischen Zellzählungen gezählt, die während einer vom Zentrallabor durchgeführten vollständigen Blutzellzählung (CBC) durchgeführt wurden. CD4 wird als Anzahl der Zellen pro Millimeter in der dritten Potenz (Zellen/mm^3) gemessen. Prozent der CD4-Zellen ist die Anzahl der CD4-Zellen pro Gesamtzahl der gemessenen Zellen*100. Eine Erhöhung des Prozentsatzes an CD4-Zellen ist eine Verbesserung. Der Baseline-Besuch erfolgte innerhalb von 50 Tagen nach dem Screening-Besuch und vor Beginn der Studienmedikation (Woche 1).