Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie bei Kindern

RISIKOKLASSIFIZIERUNG:

Die erhaltenen Patienten wurden in anfängliche Risikogruppen eingeteilt, die wie folgt definiert waren:

Hochrisiko (HR) Hochrisikopatienten hatten eines der folgenden Merkmale: Alter 10 Jahre und älter, eine Anzahl weißer Blutkörperchen von 50.000 Zellen pro μl oder mehr, anfängliche Rückenmarksflüssigkeitsprobe mit dem Vorhandensein von Lymphoblasten und fünf oder mehr weißen Blutkörperchen Zellen pro Hochleistungsfeld [Zentralnervensystem (ZNS)-3] oder ein T-Zell-Phänotyp.

Standardrisiko (SR) Alle anderen Patienten wurden als Standardrisiko eingestuft.

Patienten, die nach 32 Tagen Induktionstherapie eine vollständige Remission (CR) erreichten, definiert als Markprobe mit weniger als 5 % Markblasten und Anzeichen einer normalen Hämopoese, Fehlen einer extramedullären Erkrankung und Erholung des peripheren Blutbilds, wurden randomisiert einer 1: 1-Verhältnis, um IV-PEG oder IM-EC zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach der endgültigen Risikogruppe stratifiziert, die auf der Grundlage der minimalen Resterkrankung am Ende der Induktion und der Zytogenetik wie folgt zugewiesen wurde:

Sehr hohes Risiko (VHR)

Jede anfängliche Risikogruppe und eine der folgenden:

• MLL-Genumlagerung
• Hypodiploidie (<45 Chromosomen)
• B-Zell-ALL (hohe) Endinduktion minimale Resterkrankung (MRD) (>/= 0,001)

Hohes Risiko (HR)

Keine VHR-Funktionen, plus:

HR anfängliche Risikogruppe ODER

SR-Anfangsrisikogruppe mit einem der folgenden:

• CNS-2 oder CNS-3 an Tag 18
• CNS-2 an Tag 32 ODER
• t(9;22) Philadelphia-Chromosom positiv (Ph+ ALL)

Standardrisiko (SR)

Keine VHR-Funktionen, plus:

SR anfängliche Risikogruppe UND

* CNS-1 an Tag 18 und 32

HINWEIS: CNS-1, zerebrale Rückenmarksflüssigkeit (CSF) ohne Blasten; CNS-2, CSF mit Blasten und < 5 WBC pro Hochleistungsfeld (HPF); CNS-3, CSF mit Blasten und ≥ 5 WBC pro HPF

THERAPIE:

INDUKTION

• Steroid-Prophase: Die Patienten erhalten intrathekal (IT) Cytarabin an Tag 1 und Methylprednisolon i.v. alle 8 Stunden an den Tagen 1-3. Die Patienten fahren dann mit der Remissionsinduktionstherapie fort.

Patienten mit ZNS-Leukämie (CNS-2, CNS-3 oder traumatische Lumbalpunktion [LP] mit Blasten) erhalten bei anfänglicher LP zusätzliches IT-Cytarabin zweimal wöchentlich, beginnend an den Tagen 4-6 und fortgesetzt, bis die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) klar ist, gefolgt um 2 zusätzliche Dosen. Patienten mit Hirnnervenlähmung, aber ohne Leukämieblasten im Liquor oder leukämische Augeninfiltrate erhalten ebenfalls zusätzlich IT Cytarabin wie oben beschrieben.

HINWEIS: Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage Steroide erhalten haben, erhalten keine Steroid-Prophase-Behandlung; stattdessen gehen sie entsprechend ihrer Risikogruppe direkt zur Remissionsinduktionstherapie über.

• Remissionsinduktionstherapie (SR-Patienten): Die Patienten erhalten orales Prednison oder Prednisolon 2-3 mal täglich ODER Methylprednisolon i.v. alle 8 Stunden an den Tagen 4-32; Vincristin IV an den Tagen 4, 11, 18 und 25; Doxorubicinhydrochlorid (DOX) IV über 15 Minuten an den Tagen 4 und 5; Methotrexat (MTX) IV am Tag 6; Pegasparaginase IV über 1 Stunde an Tag 7; dreifache intrathekale Therapie (TIT) bestehend aus Methotrexat, Cytarabin und Hydrocortison an Tag 18; und IT MTX an Tag 32.
• Remissionsinduktionstherapie (HR- und VHR-Patienten): Die Patienten erhalten Prednison/Prednisolon ODER Methylprednisolon; Vincristin; DOX; MTXIV; Pegasparaginase; TIT; und IT MTX wie in der SR-Gruppe. Die Patienten erhalten außerdem Dexrazoxanhydrochlorid i.v. über 15 Minuten vor den DOX-Infusionen an den Tagen 4 und 5.

HINWEIS: Patienten, die keine Steroid-Prophase-Behandlung erhalten, erhalten an Tag 4 auch IT-Cytarabin.

HINWEIS: Patienten, die sich an Tag 32 in CR befinden, fahren mit Konsolidierung I fort. Patienten, die an Tag 32 die Protokolldefinition von CR nicht erfüllen, aber keinen Hinweis auf eine anhaltende Erkrankung haben, erhalten Vincristin IV wöchentlich, bis CR erreicht ist. Patienten mit persistierender Knochenmarkserkrankung (mehr als 5 % Leukämieblasten) und/oder persistierender extramedullärer Erkrankung oder Patienten, die bis zum Tag 53 keine CR erreichen, werden aus der Studie ausgeschlossen.

HINWEIS: Patienten mit Ph+ ALL erhielten Imatinib (340 mg/m2 PO maximal 600 mg täglich ab Tag 18) in Kombination mit HR-Chemotherapie, bis sie zur Stammzelltransplantation übergingen. Patienten mit Ph+ ALL nahmen nicht an der Asparaginase-Randomisierung teil, wurden aber direkt der IM-EC während der Post-Induktionstherapie zugewiesen.

KONSOLIDIERUNG I

• Konsolidierung I (SR-Patienten): Die Patienten erhalten Vincristin IV und IT MTX an Tag 1 und orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-14. Die Patienten erhalten außerdem hochdosiertes MTX (HDM) i.v. kontinuierlich über 24 Stunden am Tag 1 und Leucovorin-Calcium i.v. alle 6 Stunden, beginnend 36 Stunden nach Beginn der HDM-Infusion und fortgesetzt, bis die MTX-Spiegel nicht mehr nachweisbar sind. Die Patienten fahren nach Tag 21 mit der ZNS-Therapie fort.
• Konsolidierung I (HR-Patienten): Die Patienten erhalten Vincristin, IT MTX und Mercaptopurin wie in der SR-Gruppe. Die Patienten erhalten außerdem Dexrazoxanhydrochlorid i.v. über 15 Minuten, gefolgt von DOX i.v. über 15 Minuten am Tag 1 und HDM mit Leucovorin-Calcium-Unterstützung wie in der SR-Gruppe, beginnend 8–24 Stunden nach Abschluss der DOX-Infusion. Die Patienten fahren nach Tag 21 mit der ZNS-Therapie fort.

• Konsolidierung I (VHR-Patienten): Die Patienten erhalten eine Konsolidierungstherapie in 3 Stufen.

  • IA: Die Patienten erhalten Vincristin, IT MTX und Mercaptopurin wie in der SR-Gruppe. Die Patienten erhalten auch Dexrazoxanhydrochlorid, DOX, HDM und Leucovorin-Calcium wie in der HR-Gruppe.
  • IB: Die Patienten erhalten Cyclophosphamid IV über 1 Stunde und IT MTX an Tag 22; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 22-35; und Cytarabin IV an den Tagen 23–26 und 30–33.
  • IC: Die Patienten erhalten hochdosiertes Cytarabin i.v. über 3 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 43 und 44; Etoposid IV über 1 Stunde an den Tagen 45-47; und orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 43-47. Die Patienten erhalten außerdem wöchentlich IM-EC, beginnend am Tag 48 und fortgesetzt für bis zu 30 Wochen ODER IV-PEG über 1 Stunde alle 2 Wochen, beginnend am Tag 48 und fortgesetzt für bis zu 30 Wochen. Die Patienten fahren nach Tag 49 mit der ZNS-Therapie fort.

SCHLÜSSELRANDOMISIERUNG: Die Patienten werden 1:1 randomisiert, um nach der Induktion entweder IV-PEG oder IM-EC zu erhalten. Diejenigen, die nach der Induktionstherapie eine vollständige Remission erreichten, wurden einer endgültigen Risikogruppe zugeordnet und konnten an der Randomisierung teilnehmen. Die Randomisierung wurde nach der endgültigen Risikogruppe stratifiziert.

HINWEIS: Ph+ ALL-Patienten nahmen nicht an der Asparaginase-Randomisierung teil, wurden jedoch direkt der IM-EC-Behandlung während der Postinduktionstherapie zugewiesen. Patienten, die in Frage kamen, aber die Randomisierung ablehnten, wurden ebenfalls direkt der IM-EC zugewiesen. Patienten, die während der Induktion eine schwere Pankreatitis (definiert als länger als 72 h anhaltende Symptome) entwickelten, kamen nicht für eine Randomisierung infrage und erhielten keine weiteren Asparaginase-Dosen. Patienten, die während der Induktion eine Überempfindlichkeit gegen IV-PEG aufwiesen, kamen ebenfalls nicht für eine Randomisierung in Frage, erhielten jedoch zweimal wöchentlich IM-EC (25.000 IE/m2) während der Behandlungsphasen nach der Induktion.

ZNS

• ZNS-Therapie (SR-Patienten): Die Patienten erhalten an Tag 1 Vincristin IV; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-14; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5; und TIT zweimal wöchentlich für 2 Wochen. Die Patienten erhalten auch IV-PEG ODER IM-EC wie oben, beginnend am Tag 1 und fortgesetzt für bis zu 30 Wochen. Die Patienten gehen nach Tag 21 zur Konsolidierung II über.
• ZNS-Therapie (HR- und VHR-Patienten): Die Patienten erhalten wie in der SR-Gruppe Vincristin, Mercaptopurin, Dexamethason und TIT. Die Patienten erhalten außerdem Dexrazoxanhydrochlorid i.v. über 15 Minuten, gefolgt von DOX i.v. über 15 Minuten am Tag 1. HR-Patienten erhalten auch IV-PEG ODER IM-EC wie oben, beginnend am Tag 1 und fortgesetzt für bis zu 30 Wochen. VHR-Patienten erhalten weiterhin IV-PEG ODER IM-EC gemäß der Konsolidierungs-I-Behandlung. Die Patienten gehen nach Tag 21 zur Konsolidierung II über.

HINWEIS: Patienten mit WBC > 100.000/mm³, T-Zell-Erkrankung und/oder CNS-3 bei Diagnose oder CNS-2 am Ende der Remissionsinduktionstherapie werden ebenfalls täglich für 8 oder 10 Tage einer kranialen Strahlentherapie unterzogen.

KONSOLIDIERUNG II

• Konsolidierung II (SR-Patienten): Die Patienten erhalten an Tag 1 Vincristin IV; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5; und orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-14. Die Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt, bis IV-PEG ODER IM-EC abgeschlossen ist. Die Patienten erhalten außerdem MTX IV oder IM 1 Tag nach jeder IV-PEG- ODER IM-EC-Dosis und TIT alle 9 Wochen für 6 Dosen und danach alle 18 Wochen.
• Konsolidierung II (HR- und VHR-Patienten): Die Patienten erhalten wie in der SR-Gruppe Vincristin, Dexamethason und Mercaptopurin. Die Patienten erhalten außerdem Dexrazoxanhydrochlorid i.v. über 15 Minuten, gefolgt von DOX i.v. über 15 Minuten am Tag 1. Die Behandlung wird alle 21 Tage wiederholt, bis IV-PEG ODER IM-EC abgeschlossen ist. Die Patienten erhalten auch MTX IV oder IM wie in der SR-Gruppe und TIT alle 9 Wochen für 6 Dosen und danach alle 18 Wochen ODER TIT alle 18 Wochen.

FORTSETZUNG

• Fortsetzungstherapie: Nach Abschluss aller Konsolidierungstherapien erhalten alle Patienten an Tag 1 Vincristin i.v.; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–5; orales Mercaptopurin einmal täglich an den Tagen 1-14; und MTX IV oder IM an den Tagen 1, 8 und 15. Die Behandlung wird bis zu 24 Monate (102 Wochen) nach Erreichen der CR alle 21 Tage wiederholt. Die Patienten erhalten weiterhin TIT wie in Konsolidierung II bis zum Abschluss der Therapie.

ZIELE:

Primär

• Bestimmung der relativen Toxizität von IV PEG-Asparaginase und IM E.coli-Asparaginase bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)

Sekundär (gemeldet)

• Untersuchung der relativen Wirksamkeit von IV PEG-Asparaginase und IM E.coliasparaginase
• Bestimmung der Infektionsrate (Bakteriämieepisoden und disseminierte Pilzinfektionen) während der Remissionsinduktionsphase
• Zum Vergleich der Asparaginase-Enzymspiegel im Serum, der Asparaginase-Spiegel und der Antiasparaginase-Antikörperspiegel
• Bewertung des Ergebnisses von Patienten basierend auf dem MRD-Status nach 28 Tagen Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen im Rahmen eines Regimes, das die Behandlung von Patienten der B-Linie mit MRD-Werten > 0,001 am Ende der Remissionsinduktion intensiviert (Tag 32 MRD-Status verwendet)
• Bewertung des Ergebnisses von Patienten basierend auf der Knochenmarkmorphologie nach 14 Tagen Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen (Tag 18, Status der Knochenmarkmorphologie verwendet)
• Bestimmung der Wirksamkeit von auf das ZNS gerichteten Behandlungen

Sekundär (nicht gemeldet)

• Zum Vergleich der Antiasparaginase-Antikörperspiegel (aufgrund von Problemen mit dem Assay nicht verfügbar)
• Korrelieren der Talspiegel der Enzyme mit dem Ergebnis (Toxizität, Rückfall)
• Bestimmung der auf das ZNS bezogenen Toxizität von auf das ZNS gerichteten Behandlungen (Daten zu späten neurokognitiven Beeinträchtigungen bei Langzeitüberlebenden sind noch nicht ausgereift)
• Bestimmung der Wirksamkeit und ZNS-bezogenen Toxizität (akut und langfristig) des HR-Regimes, bei dem eine Untergruppe von HR-Patienten (B-Linie, CNS-1 oder CNS-2, WBC < 100.000/m3) intensiv behandelt wird intrathekale Chemotherapie und der Rest wird mit 12 Gy Schädelbestrahlung behandelt (mit intrathekaler Chemotherapie)
• Bestimmung der Wirksamkeit und ZNS-Toxizität (akut und langfristig) einer intensiven intrathekalen Therapie bei SR-Patienten
• Bestimmung der prognostischen Bedeutung der Bildung von Asparaginase-Antikörpern
• Zum Vergleich randomisierter Behandlungsgruppen mittels gesundheitsbezogener Lebensqualitätsanalyse (verbunden mit separatem Protokoll 06-373)
• Es sollte der Zusammenhang zwischen der antioxidativen Mikronährstoffaufnahme aus der Nahrung und der Infektionsrate (Episoden von Bakteriämie und disseminierten Pilzinfektionen) während der Remissionsinduktionstherapie und der Phase der Konsolidierung IA untersucht werden
• Bestimmung der Beziehung zwischen der diätetischen Calciumaufnahme und dem Risiko für die Entwicklung von Frakturen während der Fortsetzungsphase der Therapie
• Bewertung des Zusammenhangs zwischen der Nahrungsaufnahme bestimmter Nährstoffe und behandlungsbedingten Toxizitäten während der Behandlung
• Bewertung des Ergebnisses von Patienten basierend auf dem MRD-Status nach 14 Tagen Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen und zu verschiedenen anderen Zeitpunkten während der Behandlung alle 18 Wochen nach Erreichen einer vollständigen Remission und nach Abschluss aller Chemotherapien
• Bestimmung der prognostischen Signifikanz des Ansprechens auf eine Remissionsinduktionschemotherapie, gemessen anhand morphologischer und minimaler Resterkrankungsmaße (MRD) im Rahmen der Protokolltherapie des DFCI ALL-Konsortiums (Daten aufgrund von Ansprechergebnissen begrenzt)
• Vergleich der Infektionsrate während der Remissionsinduktion bei Patienten, die mit einem weniger intensiven Induktionsschema nach Protokoll 05-01 (niedrig dosiertes statt hoch dosiertes Methotrexat) behandelt wurden, mit der von Patienten, die zuvor nach Protokoll 00-01 des DFCI ALL-Konsortiums (Induktionsschema) behandelt wurden inklusive hochdosiertem Methotrexat)
• Bestimmung der Konkordanz der MRD-Quantifizierung unter Verwendung von Multiparameter-Durchflusszytometrie und PCR-Techniken
• Bestimmung der prognostischen Bedeutung von Genexpressionsprogrammen bei kindlicher ALL und Identifizierung neuer Angriffspunkte für spezifische Therapien
• Identifizierung klinisch relevanter Genexpressionssignaturen in Leukämiezellen
• Identifizierung der Genexpressionssignatur in Leukämiezellen bei der Diagnose, die eine Reaktion des peripheren Blutes auf die Steroidprophase vorhersagt
• Um Veränderungen der Genexpression in Leukämiezellen zu identifizieren, die durch eine Steroidbehandlung induziert wurden
• Um die Häufigkeit und Art von Tyrosinkinase-Mutationen bei ALL im Kindesalter zu bestimmen und neue Ziele für spezifische Therapien zu identifizieren
• Untersuchung des potenziellen Zusammenhangs zwischen abnormaler Glukosehomöostase während der Therapie und der Entwicklung von Fettleibigkeit sowie des potenziellen Zusammenhangs zwischen Fettleibigkeit und dem Alter des Pubertätsbeginns (bewertet nur bei Patienten, die bei DFCI/CHB behandelt wurden)
• Charakterisierung des Grades von Hyperglykämie und Insulinresistenz bei Patienten, die eine Therapie gegen ALL im Kindesalter erhalten
• Charakterisierung des Grades der Insulinresistenz und Adipositas nach Abschluss der Therapie bei ALL im Kindesalter