DIE REOPEN-AMI-STUDIE – Intrakoronares Nitroprussid versus Adenosin bei akutem Myokardinfarkt (REOPEN-AMI)

Das Auftreten von No-Reflow-Phänomenen nach Rekanalisation der infarktbezogenen Arterie beim akuten Myokardinfarkt wird in bis zu 40 % der Fälle beschrieben. Dieses Ereignis ist mit einer schlechteren Prognose bei der Nachsorge und einem ungünstigen linksventrikulären Umbau verbunden. Zwei pathogenetische Hauptmechanismen verursachen No-Reflow: distale Embolisation und Ischämie-Reperfusionsverletzung. Mikroembolien, die durch einen mechanischen Ansatz (gerätebasiert) gut verhindert werden können, spielen natürlich eine wichtige Rolle beim No-Reflow während der primären perkutanen Koronarintervention (primäre PCI), jedoch ist die Ischämie-Reperfusionsschädigung auch unabhängig von Mikroembolien, ja sie tritt im Tiermodell nach Ligatur eines nicht atherosklerotischen Koronars auf. Die Thrombus-aspirationsgestützte Primärintervention erreicht eine vollständige Auflösung der ST-Strecke nur bei 60 % der Patienten, während die Ergebnisse filterbasierter Studien im Wesentlichen negativ waren. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse bestätigte, dass die Thrombusaspiration die mikrovaskuläre Perfusion verbessert, während Filter dies nicht tun.

Zusammengenommen legen die verfügbaren Daten nahe, dass ein anderer Ansatz in Verbindung mit dem mechanischen getestet werden muss, um die mikrovaskuläre Integrität in dieser Umgebung weiter zu verbessern. Wichtig ist, dass die derzeitige Thrombozytenaggregationshemmung während der Reperfusionstherapie bei akutem MI das No-Reflow-Phänomen nicht beseitigt hat. Basierend auf der Erfahrung, die in vielen Studien der grundlegenden Kardiologie gereift ist, die das Modell von Ischämie und Reperfusion untersuchten, wurden verschiedene Medikamente im menschlichen Modell getestet.

Als mögliche Ergänzung zur Reperfusionstherapie haben sich insbesondere zwei Medikamente herausgestellt: Nitroprussid und Adenosin. Für erstere wurden in kleinen Serien gute Ergebnisse erzielt, im Gegensatz dazu wurde Adenosin in einer großen randomisierten Studie (AMISTAD-II-Studie) mit kontroversen Ergebnissen bei niedriger Dosierung getestet. Eine andere Studie mit größeren Dosen und eine Unteranalyse einer Hochdosisgruppe der AMISTAD-II-Studie deutete auf eine günstige Wirkung auf die Infarktgröße hin. Wichtig ist, dass keine dieser Studien im Rahmen der Thrombusaspiration durchgeführt wurde.

Aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese von No-Reflow bei akutem MI wird angenommen, dass ein kombinierter mechanischer und pharmakologischer Ansatz eine bessere Lösung zum Erreichen einer optimalen mikrovaskulären Reperfusion bietet. Daher werden wir in dieser randomisierten Studie die Wirkung von Nitroprussid oder Adenosin in Ergänzung zur derzeit besten Therapie (Thrombusaspiration und IIb-IIIa-Antagonisten) für einen ST-Hebungs-MI unter Verwendung der ST-Segmentauflösung bei einem Standard-EKG mit 12 Ableitungen als primären Endpunkt der myokardialen Reperfusion bewerten.

Studiendesign

REOPEN-AMI wird eine placebokontrollierte, randomisierte, offene, multizentrische Blinduntersuchungsstudie (PROBE) zu den Wirkungen von intrakoronarem Adenosin oder Nitroprussid auf den koronaren Rückfluss bei Patienten sein, die sich einer primären oder Notfall-PCI und Thrombusaspiration unterziehen. Der Rekrutierungszeitraum umfasst 1 Jahr zwischen Januar 2008 und Dezember 2008. In den letzten Monaten wurden die anderen teilnehmenden Zentren in Italien kontaktiert und nach Absprache in die Studie aufgenommen. Daher sollte die prospektive Rekrutierung in allen teilnehmenden Zentren zur gleichen Zeit beginnen. Jedes Zentrum, das für die Studie aktiviert werden sollte, musste gewährleisten (unter vollständiger Beschreibung des Suchprozesses sowie der Merkmale der internen Datenbank), dass es in der Lage war, detaillierte Daten zu allen Patienten bereitzustellen.

Das Studienprotokoll entsprach der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission des koordinierenden Zentrums genehmigt. Für jeden in die Studie aufgenommenen Patienten muss eine Einverständniserklärung sowohl für die behandelte Gruppe (Adenosin oder Nitroprussid) als auch für Placebo eingeholt werden

METHODEN

Alle Patienten erhalten vor der PCI eine intravenöse Verabreichung von Abciximab. Nach der Drahtkreuzung wird eine Thrombusaspiration durchgeführt. Das Gerät wird außerhalb des Körpers entfernt, mit Kochsalzlösung gespült und anschließend hinter der Okklusionsstelle wieder in das betroffene Gefäß eingeführt, und intrakoronare Medikamente werden selektiv verabreicht. In diesem Stadium wird der Patient entweder auf intrakoronares Adenosin (80 µg als schneller Bolus, gefolgt von 2 mg, verabreicht in 33 ml Kochsalzlösung in 2 Minuten als langsamer Bolus), Nitroprussid (60 µg als schneller Bolus, gefolgt von 100 µg, verabreicht in 33 cm³ Kochsalzlösung) randomisiert 5 % Glukose in 2 Minuten als langsamer Bolus) oder Placebo (33 ml heparinisierte Kochsalzlösung in 2 Minuten als langsamer Bolus verabreicht). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit beider Medikamente haben wir ein Bolus plus Infusionsschema gewählt, um eine nachhaltigere Wirkung der beiden Medikamente auf die Mikrozirkulation zu ermöglichen. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittelschemas wurde in einer kleinen Pilotstudie in unserem Katheterlabor getestet. Wir haben die beiden Arzneimittelregime mit der traditionellen einzelnen Bolusverabreichung von Adenosin zur Bewertung der fraktionierten Flussreserve (FFR) bei zehn Patienten (5 für Adenosin und 5 für Nitroprussid) verglichen, die sich einer Druckdrahtbewertung einer intermediären Stenose unterzogen. Wir fanden in beiden Gruppen eine ähnliche FFR, aber eine länger anhaltende Dilatation der Mikrozirkulation im Vergleich zur Gruppe mit traditioneller Adenosin-Einzelbolusverabreichung (Daten nicht gezeigt).

Kann das Thrombus-Aspirationsgerät aus mechanischen Gründen nicht in das ursächliche Gefäß vorgeschoben werden, erfolgt die Medikamentengabe nach Prädilatation über den Führungskatheter. Die Daten werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip ausgewertet.

Angiographische Maßnahmen

Koronarangiogramme werden mit dem Ziel angefertigt, angiographische Analysen zu erleichtern (lange Aufnahme ohne Vergrößerung). Alle CDs der primären PCI werden an das Koordinatorzentrum gesendet, wo sie verarbeitet werden, indem die Bilder in Bezug auf die Grundlinie, die Thrombusaspiration, die Wiedereinführung des Tauchers in die schuldige Läsion jenseits der Okklusionsstelle und die Post-PCI-Ansicht extrapoliert werden. Das Kernlabor für zentralisierte Blindanalysen wird die Katholische Universität Rom sein. Für jeden Patienten werden Koronarangiogramme analysiert, um Folgendes zu beurteilen:

• Antegrader Koronarfluss gemäß dem Standard-TIMI-Kriterienfluss
• Korrigierte TIMI Frame Count laut Gibson
• MBG nach van't Hof et al.
• Thrombus-Score gemäß der TIMI-Studiengruppe (0 = keine kineangiographischen Merkmale eines Thrombus vorhanden; 1 = möglicher Thrombus ist vorhanden mit solchen angiographischen Merkmalen wie reduzierter Kontrastdichte, Unschärfe, unregelmäßiger Läsionskontur oder einem glatten konvexen Meniskus an der Stelle des vollständigen Verschlusses deutet auf einen Thrombus hin, ist aber nicht diagnostisch. 2 = eindeutiger Thrombus, mit größter Ausdehnung < 1/2 des Gefäßdurchmessers; 3 = eindeutiger Thrombus, mit größter linearer Abmessung > 1/2, aber < 2 Gefäßdurchmessern; 4 = eindeutiger Thrombus, mit der größten Ausdehnung > 2 Gefäßdurchmesser; 5= es liegt eine totale Okklusion vor);
• Sicherheitengrad nach Rentrop Angiographic „no-reflow“ wird als finaler TIMI-Fluss ≤ 2 oder TIMI-Fluss 3 mit einem MBG < 2 definiert.

Intrakoronares EKG

Die Überwachung des intrakoronaren ST-Segments während der PCI bis zum Ende des Eingriffs erfolgt gemäß Flussdiagramm . Die Technik wurde an anderer Stelle beschrieben (22). Kurz gesagt wird das proximale Ende des für die Rekanalisierung ausgewählten Drahts als unipolare Ableitung verwendet, die die V5-Ableitungen beim präkordialen EKG ersetzt. Die ST-Auflösung wird während des Verfahrens überwacht und die EKG-Erfassung wird zu Studienbeginn, nach effektiver Thrombusaspiration, nach intrakoronarer Medikamentenverabreichung und am Ende des Verfahrens durchgeführt. Jedes EKG wird quantitativ bewertet. Mangelnde Auflösung wird definiert als eine ST-Hebungsauflösung von < 30 %. Als partielle Auflösung wird eine ST-Auflösung von ≥ 30 %, aber < 70 % angesehen. Außerdem werden die Zeiten aufgezeichnet, die benötigt werden, um eine vollständige oder teilweise ST-Auflösung zu erhalten. Anginöse Schmerzen zu Beginn und zu jedem Zeitpunkt werden beurteilt.

Oberflächen-EKG mit 12 Ableitungen Nach dem Eingriff wird nach 90 min ein Standard-EKG mit 12 Ableitungen zur Bewertung der ST-Auflösung sowohl bei einer einzelnen Ableitung mit maximaler ST-Hebung als auch bei der Summe mehrerer Ableitungen mit ST-Hebung bei Aufnahme verwendet. Fehlende ST-Auflösung wird als ST-Auflösung < 30 % definiert. Teilauflösung als ST-Auflösung < 70 % aber > 30 %. Die detaillierte Analyse der EKG-Auflösung wurde an anderer Stelle beschrieben. Das Kernlabor für die intrakoronare oder Oberflächen-EKG-Analyse wird die Katholische Universität Rom sein.

Kontrast und zweidimensionale Echokardiographie

Die echokontrastografische Bewertung der Reperfusion wird am 7. Tag durchgeführt. Die echokontrastografische Definition von „kein Reflow“ ist gemäß den zuvor beschriebenen Methoden, wenn > 25 % der funktionsgestörten Segmente eine reduzierte oder fehlende Trübung aufwiesen (Bewertung 2–3). Die Technik wurde an anderer Stelle beschrieben. Kurz gesagt werden Myokard-Kontrast-Echokardiographiestudien unter Verwendung von Echtzeit-Kontrast-Pulssequenzierung durchgeführt, die auf einem Sequoia-Ultraschallsystem (Siemens, Malvern, Pennsylvania) betrieben wird. Contrast Pulse Sequencing ist ein neuartiges Echtzeit-MCE-Verfahren, das dank der Analyse der nichtlinearen Reaktion von Kontrastblasen in Grund- und Oberschwingungen ein Bild mit hervorragendem Signal-Rausch-Verhältnis und besonders hoher Empfindlichkeit liefern kann und Penetration unter Verwendung eines sehr niedrigen mechanischen Index. Ein Ultraschallkontrastmittel der zweiten Generation Sonovue (Bracco, Mailand, Italien) wird intravenös verabreicht (5 ml mit 1 ml/min). Die Myokardtrübung bei MCE wird in jedem der 16 Myokardsegmente visuell beurteilt und halbquantitativ bewertet. Ein einzelner Perfusions-Score wird auf der Grundlage sowohl der Änderung der myokardialen Signalintensität während der gesamten Wiederauffüllungskurve als auch des Grades der Trübung bei der maximalen Kontrastwirkung zugeordnet. Die Bewertungen wurden als 1 = normal, 2 = reduziert oder 3 = keine Trübung eingestuft. Ein Contrast Score Index (CSI) wird aus der Summe der MCE-Scores in jedem Segment dividiert durch die Gesamtzahl der Segmente berechnet.

Eine echokardiographische Auswertung erfolgt am 7. Tag und bei der Nachsorge (6 Monate). Die regionale Wandbewegung (WM) wird von 2 erfahrenen, verblindeten Beobachtern gemäß den Empfehlungen der American Society of Echocardiography (1 = normal, 2 = Hypokinesie, 3 = Akinesie, 4 = Dyskinesie) und einem Wandbewegungsindex (WMSI ) errechnet sich aus der Summe der Punktzahl aller Segmente dividiert durch die Gesamtzahl der Segmente. Die linksventrikulären (LV) Volumina werden nach der modifizierten Simpson-Biplane-Methode berechnet. Die Endokardlänge einer schweren MW-Anomalie (WM-Score = 3) (WML) und eines transmuralen Kontrastdefekts (CD-Score = 3) (CDL) wird in jeder apikalen Ansicht berechnet, gemittelt und als Prozentsatz der LV-Länge ausgedrückt.

Die Ejektionsfraktion wird nach folgender Formel berechnet: (enddiastolisches Volumen endsystolisches Volumen)/enddiastolisches Volumen. Die funktionelle Verbesserung nach 6 Monaten wird als prozentuale Veränderung des WMSI nach 6 Monaten im Vergleich zum 7. Tag berechnet. Zeitliche Änderungen des LV-Volumens werden als prozentuale Änderungen nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert berechnet. Linksventrikuläres Remodeling wird als Anstieg des enddiastolischen LV-Volumens > 20 % nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert betrachtet (25-26). Das Kernlabor für die echokardiographische Analyse wird die Katholische Universität Rom sein.

Klinische Nachsorge

Die Inzidenz von Herztod, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion und Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, wird nach 6 Monaten und 1 Jahr durch telefonischen Kontakt bewertet. Eine Summe solcher Endpunkte wird als schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACEs) definiert.

Endpunkte der Studie

Primärer Endpunkt der Studie wird die Rate der ST-Auflösung im Oberflächen-EKG sein. Sekundäre Endpunkte sind: 1) Rate des angiographischen Nicht-Rückflusses; 2) Änderungen der LV-Volumina bei der Nachsorge; 3) Nicht-Reflow-Rate im IC-EKG; 4) Rate des Nicht-Rückflusses bei der Echokontrastographie; 5) MACE-Rate.

Statistische Analyse und Berechnung der Stichprobengröße Die Datenverteilung wird durch den Kolgomorov-Smirnov-Test bewertet. Der Vergleich zwischen den Gruppen wird je nach Bedarf durch Anova- oder Kruskall-Wallis-Test durchgeführt. Der Post-hoc-Vergleich wird mit der Bonferroni-Korrektur durchgeführt. Der Vergleich zwischen kategorialen Variablen wird mit dem exakten Fischer-Test durchgeführt. Der Student-T-Test für abhängige Variablen wird verwendet, um Änderungen der LV-Volumina in jeder Gruppe im Laufe der Zeit und die von Anova bewerteten Wechselwirkungen zu vergleichen. Es wird auch eine vorab spezifizierte Untergruppenanalyse nach den wichtigsten klinischen und angiographischen Daten durchgeführt, um Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die einen besonderen Nutzen von Behandlungen haben könnten.

Die Stichprobengröße wird wie folgt berechnet. Unter Berücksichtigung einer Effektgröße von 0,2 (Verbesserung des primären Endpunkts um 20 %, die unter Berücksichtigung einer ST-Auflösung von 50 % in der Placebogruppe und einer ST-Auflösung von 70 % in den Behandlungsgruppen erreicht wird), einer Potenz von 0,8 und einem Alpha von 0,05, mit 2 Freiheitsgraden beträgt die erforderliche Stichprobengröße 240 Patienten.