Everolimus und Bortezomib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Kann eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgeben, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit widerrufen werden kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.

• Diagnose: rezidiviertes oder refraktäres NHL, beschränkt auf die unten aufgeführten Subtypen. Der Proband muss entweder bei der Erstdiagnose oder bei einem späteren Rückfall über histologische Diagnoseinformationen gemäß der Überprüfung durch die Cleveland Clinic Foundation verfügen. (Eine Biopsie ist bei einem Rückfall nicht erforderlich, wird aber empfohlen. Eine Biopsie in einer externen Einrichtung, überprüft in der Cleveland Clinic, ist akzeptabel.)

  • „Rezidiviert oder refraktär“ bezieht sich auf Patienten, die mindestens ein vorheriges Behandlungsschema für Lymphome erhalten haben (einschließlich vorheriger autologer Stammzelltransplantation) und anhand klinischer und/oder radiologischer Merkmale Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung nachgewiesen haben.
  • „Indolentes Lymphom“ ist eingeschlossen und bezieht sich auf kleine lymphatische Lymphome/chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (SLL/CLL); lymphoplasmazytisches Lymphom (mit oder ohne Waldenstrom-Makroglobulinämie); Haarzellenleukämie; follikuläres Lymphom (FL) jeglichen Grades; Randzonen-B-Zell-Lymphom; oder Mantelzelllymphom.
  • Transformiertes Lymphom wird eingeschlossen, wenn Patienten für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen (oder diese ablehnen).
  • Darüber hinaus sind kutane B- und T-Zell-Lymphome zulässig. Kutanes T-Zell-Lymphom muss auf eine vorherige systemische Therapie refraktär sein (topische Therapie, Photopherese, Bestrahlung gelten nicht als systemische Therapie). Transformierte kutane B- und T-Zell-Lymphome sind ebenfalls zulässig.
  • Ein rezidiviertes/refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist zulässig, wenn der Patient für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt oder diese ablehnt.
  • Rezidivierte/refraktäre nodale, leukämische und extranodale T-Zell-Lymphome sind förderfähig. Zu den geeigneten Subtypen gehören anaplastisches großzelliges Lymphom, angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom, PTCL-NOS, nasales oder disseminiertes extranodales T/NK-Lymphom, Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom, hepatosplenales Gamma/Delta-T-Zell-Lymphom, subkutanes Pannikulitis-ähnliches T-Zell-Lymphom, T -prolymphozytäre Leukämie, adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom, großgranuläre lymphatische Leukämie, aggressive NK-Leukämie.
  • Plasmazellmyelome und Hodgkin-Lymphome sind ausgeschlossen.
• Eine vorherige Therapie mit Bortezomib ist zulässig. Patienten, die zuvor eine Bortezomib-Therapie erhalten haben, müssen Bortezomib vor mehr als 6 Monaten erhalten haben und ein gewisses Ansprechen gezeigt haben. Patienten, die auf eine vorherige Bortezomib-Therapie nicht angesprochen haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Messbare Krankheit anhand eines der folgenden Kriterien: radiologische Kriterien (≥2 cm mittels Computertomographie); Lymphom mit Beteiligung des peripheren Blutes mit mehr als 5000 Leukämiezellen/mm3 oder jeglicher Grad der Knochenmarksinfiltration bei der Knochenmarksbiopsie. Zulässig ist auch eine Hautbeteiligung mit oder ohne Knoten- oder Knochenmarkbeteiligung, die bei kutanen Lymphomen zulässig ist. (siehe Abschnitt 6.0, Wirkungsmessung).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) von 0-2.
• Serumbilirubinspiegel ≤ 1,5-fache Obergrenze des normalen (ULN) Bereichs für das Labor. Höhere Werte sind akzeptabel, wenn diese auf eine aktive Hämolyse oder eine ineffektive Erythropoese zurückzuführen sind. Der Serum-AST- oder Serum-ALT-Spiegel muss ≤ 2,5 x ULN bzw. ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom sein.

• Muss über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/ul
  • Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 75.000/ul
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
• Muss über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen: Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Darüber hinaus müssen sexuell aktive WCBP zustimmen, während der Studie angemessene Verhütungsmethoden (Tubenligatur, Intrauterinpessar oder Barriere-Verhütungsmittel mit Spermizid) anzuwenden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinträchtigt werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam angesehen. WCBP muss zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments alle 4 Wochen Schwangerschaftstests durchzuführen. Der männliche Proband erklärt sich damit einverstanden, für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden.

• Patientinnen, die:

  • Sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • Sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden, ODER stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten

• Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden, ODER
  • Stimmen Sie zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat, einer Chemotherapie oder einem monoklonalen Antikörper innerhalb des vorangegangenen Monats
• Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum.
• Patienten sollten während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.
• Jeder Patient mit bekanntem Diabetes mellitus, der derzeit eine Insulintherapie benötigt, oder jeder Patient mit vorbestehendem Diabetes mellitus in schlechter Kontrolle, definiert als ein Hämoglobin-A1C-Wert (HbA1C) von über 9 % innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Therapie
• Nüchtern-Serumcholesterin >300 mg/dL ODER >7,75 mmol/L oder Nüchtern-Triglyceride > 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die weiterhin Glukokortikoide für Hirn- oder leptomeningeale Metastasen benötigen.
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Gebärmutterhalskarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Prostatakrebs mit geringem Risiko nach kurativer Therapie.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

  • instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, bekannter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • stark eingeschränkte Lungenfunktion
  • unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5x ULN, ohne Medikamente
  • jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Störung.
  • nichtmaligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet werden könnte
  • Lebererkrankung, einschließlich einer bekannten Vorgeschichte von Virushepatitis B oder C, Anzeichen einer Leberzirrhose, chronisch aktiver Hepatitis oder chronisch persistierender Hepatitis
  • eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von RAD001 erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Stillende oder schwangere Frauen
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe oder gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne
• Patienten, die aus irgendeinem Grund (persönlicher, medizinischer oder psychiatrischer Natur) nicht bereit oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten
• Patienten mit bereits bestehender peripherer Neuropathie Grad ≥ 2 sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen (chronisch oder innerhalb einer Woche nach Verabreichung des Studienmedikaments), die über das P450/CY3PA4-Isoenzym den Leberstoffwechsel stark hemmen, werden ausgeschlossen.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Screening-Dosis hämatopoetische Wachstumsfaktoren (Filgrastim, Pegfilgrastim oder Sargramostim) erhalten haben.
• Der Patient hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme einen Myokardinfarkt oder leidet an Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierter Angina pectoris, schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien oder elektrokardiographischen Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.