VENICE-Studie Nevirapin-Volldosis/Dosiseskalation (VENICE)

Die Prognose einer HIV-Infektion änderte sich nach 1996 radikal dank der Einführung von Protease-Inhibitoren (PI), die in Kombination mit 2 nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) die sogenannte hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) bildeten. HAART führte zu einem erheblichen Rückgang der Inzidenz und Mortalität opportunistischer Infektionen und machte die HIV-Infektion zu einem chronischen Zustand und nicht unbedingt zu der fortschreitenden, irreversiblen und tödlichen Krankheit, die sie vor 1996 war. Die anfängliche Euphorie ließ die Menschen glauben, dass HAART die Krankheit heilen könnte, aber es war bald klar, dass eine Ausrottung des Virus unmöglich war und die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden musste. Die chronische Behandlung wurde schwieriger aufgrund des häufigen Auftretens von Nebenwirkungen oder extrem komplexen Regimen mit einer hohen Tablettenlast, die mehrmals täglich verabreicht werden musste, oft mit diätetischen Einschränkungen.1,2 Dabei war die Adhärenz schwierig, die Wirksamkeit alles andere als optimal und die Lebensqualität der Patientin spürbar eingeschränkt. Das anschließende Erscheinen von Nicht-Nukleosidanaloga-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Nevirapin und Efavirenz – verbesserte einige der Nachteile von PIs erheblich. Heute gilt die Kombination aus 2 NRTIs und einem NNRTI als Therapie der Wahl zu Beginn einer antiretroviralen Therapie. Efavirenz gilt als Goldstandard für die initiale antiretrovirale Therapie und ist in der klinischen Praxis weit verbreitet.

Bei mehr als der Hälfte der Patienten, die eine Behandlung mit Efavirenz beginnen, treten Nebenwirkungen auf, obwohl diese im Allgemeinen gut vertragen werden und mit der Zeit abnehmen. Etwa 3–8 % der Patienten müssen Efavirenz aufgrund von Nebenwirkungen, die hauptsächlich neuropsychiatrischer Natur sind, absetzen. In diesen Fällen wird Efavirenz normalerweise durch Nevirapin ersetzt.

Nevirapin ist ein Substrat und starker Induktor des hepatischen Cytochrom-P450-Enzymsystems (CYP3A4 und andere), und eine kontinuierliche Verabreichung führt zu einer fortschreitenden Autoinduktion seines eigenen Metabolismus. Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg alle 12 Stunden. Wenn diese Dosis von Beginn der Behandlung an verabreicht wird, sind die Plasmakonzentrationen, die in den ersten Tagen erreicht werden, viel höher als die später erreichten. Aus diesem Grund und weil die Toxizität von Nevirapin mit seinen Plasmakonzentrationen zusammenhängt, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 200 mg/Tag für die ersten 14 Tage, gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden auf unbestimmte Zeit. Es gibt keine spezifischen Empfehlungen zur Dosierung, wenn Nevirapin Efavirenz ersetzt; daher wird es gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels in steigenden Dosen verabreicht.

Efavirenz ist auch ein starker Induktor von CYP3A4 und erhöht die Metabolisierung anderer Arzneimittel, die diesen Stoffwechselweg nutzen. Die Enzyminduktion erfolgt durch gesteigerte Synthese der beteiligten Enzyme, mit der Folge, dass bei Suspendierung des Induktors die enzyminduzierende Wirkung einige Tage anhält, bis die überschüssigen Enzyme abgebaut sind. Außerdem ist die Halbwertszeit von Efavirenz sehr lang. Folglich fallen die Plasmakonzentrationen über mehr als eine Woche nach Absetzen des Medikaments progressiv ab. Wenn Efavirenz durch Nevirapin ersetzt wird, kann daher die verbleibende verbleibende Enzyminduktion zu einem Abfall der Plasmakonzentration von Nevirapin führen. Da NNRTIs eine niedrige genetische Barriere für die Entwicklung von Resistenzen haben, kann der Abfall der Plasmakonzentrationen von Nevirapin während der 14 Tage, während denen es mit 200 mg/Tag verabreicht wird, Resistenzmutationen und virologisches Versagen hervorrufen.

Wenn Efavirenz auf Nevirapin umgestellt wird, ist nicht bekannt, ob Nevirapin mit ansteigenden Standarddosen (200 mg/Tag für die ersten 14 Tage plus 200 mg 2-mal täglich danach) oder mit der vollen Dosis (200 mg alle 12 Stunden) begonnen werden sollte der durch Efavirenz verursachten Enzyminduktion.

Die derzeit verfügbaren Daten ermöglichen es uns nicht, eine Dosisempfehlung abzugeben, mit der die Behandlung mit Nevirapin bei Patienten begonnen werden kann, bei denen Efavirenz abgesetzt werden musste und für die Nevirapin als Alternative gewählt wurde. Dennoch legen vorläufige Studien trotz kleiner Stichprobengrößen nahe, dass diese Strategie wirksam und sicher sein könnte. Daher sind randomisierte klinische Studien notwendig, die es uns ermöglichen, diese Strategie angemessen zu evaluieren