NETs: Schutz oder Schaden bei neonataler Entzündung oder Infektion

Viele pädiatrische Erkrankungen, einschließlich Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) und neonatale chronische Lungenerkrankung (CLD), wurden mit einer Dysregulation der akuten Entzündungsreaktion in Verbindung gebracht [1]. So ist es bei der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC). NEC, eine Krankheit von Frühgeborenen, betrifft 10 % der Säuglinge mit sehr niedrigem Geburtsgewicht. Diese Krankheit ist oft tödlich [2]. Weniger signifikante, aber dennoch verheerende Folgeerscheinungen sind Darmperforation, Kurzdarmsyndrom, verlängerte totale parenterale Ernährung mit möglichem begleitendem Leberversagen und verlängerter Aufenthalt auf der Intensivstation. Die Ätiologie bleibt unbekannt, obwohl Risikofaktoren wie Frühgeburtlichkeit, enterale Ernährung, Infektion und intestinale Ischämie mit NEC assoziiert sind [3].

Der letzte gemeinsame Weg für NEC scheint zumindest teilweise durch den biologisch aktiven Phospholipid-Thrombozyten-aktivierenden Faktor (PAF) vermittelt zu werden. Jeder identifizierte Risikofaktor für NEC erhöht die Serumspiegel von PAF bei Frühgeborenen [4, 5]. Darüber hinaus sind die Serumspiegel von PAF-Acetylhydrolase (PAF-AH), dem Enzym, das für den Abbau von PAF verantwortlich ist, bei Frühgeborenen niedriger als bei termingerechten Säuglingen und bei termingerechten Säuglingen niedriger als bei Kleinkindern und Erwachsenen [6, 7]. Obwohl keine klinischen Studien mit PAF-Antagonisten bei Frühgeborenen durchgeführt wurden, verhindern verschiedene PAF-Antagonisten NEC-ähnliche klinische Erkrankungen in Tiermodellen [8-10].

Andere Daten aus Tiermodellen deuten auf eine herausragende Rolle der polymorphkernigen Leukozyten (PMN) in der Pathogenese von NEC hin. Musemeche et al. induzierte eine NEC-ähnliche Erkrankung bei Ratten durch intraaortale Injektion von PAF [11]. Sie verwendeten Vinblastin, ein Chemotherapeutikum mit einem für die Induktion von Neutropenie signifikanten Nebenwirkungsprofil, um bei Ratten vier Tage vor der intraaortalen Injektion von PAF eine Neutropenie auszulösen. Die Vinblastin-induzierte Neutropenie schützte vor den klinischen und pathologischen Manifestationen der NEC-ähnlichen Erkrankung. Andere Forscher haben einen Anstieg der PAF-Spiegel im Gastrointestinaltrakt von Ratten gezeigt, die einer Darmischämie/Reperfusion unterzogen wurden. Es wurde dann gezeigt, dass die erhöhten Konzentrationen von intestinalem PAF PMNs anziehen und auslösen [12].

Die Rolle des menschlichen PMN bei der akuten Entzündungsreaktion ist gut dokumentiert. Sie spielen eine grundlegende Rolle bei der unspezifischen Immunantwort und werden schnell in Bereiche mit Verletzungen oder Entzündungen rekrutiert, wo sie an der bakteriellen Phagozytose und Abtötung beteiligt sind. Erkrankungen, die mit einem Mangel oder einer Beeinträchtigung von PMNs einhergehen (Neutropenie, chronische Granulomatose, Leukozytenadhäsionsmangel) prädisponieren für Infektionen mit gramnegativen und grampositiven Bakterien [13]. Die Regulierung dieser potenten Komponente der akuten Entzündungsreaktion ist jedoch zwingend erforderlich. Störungen wie ARDS, Ischämie/Reperfusionsverletzung und rheumatoide Arthritis scheinen aus der Dysregulation der akuten Entzündungsreaktion der PMNs zu resultieren [1].

Die molekularen Mechanismen, die die Reaktion der PMNs bei akuten Entzündungen regulieren, sind noch nicht vollständig verstanden. Beim Neutrophilen-Priming ist die Aktivierung des NADPH-Oxidase-Enzyms über rezeptorvermittelte Stimulation mit Mediatoren wie fMLP oder PAF ein zunehmend komplexer Prozess, an dem verschiedene zelluläre sekundäre Botenstoffe und die GTPase Rac2 der Rho-Familie beteiligt sind [14, 15]. Die Mechanismen, die die PMN-Synthese und die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine wie IL-8 regulieren, sind weniger gut verstanden. Die Mechanismen, die die PMN-Apoptose regulieren, sind ebenfalls nicht gut verstanden. In-vitro- und in-vivo-Studien weisen darauf hin, dass die entzündungsfördernden Mittel, die für das Priming menschlicher PMNs verantwortlich sind, auch die Langlebigkeit dieser Zellen beeinflussen, indem sie die eingebaute Fähigkeit der PMNs, Apoptose zu durchlaufen, verzögern. In-vitro-Studien an humanen PMNs zeigen, dass entzündungsfördernde Mediatoren wie Granulozyten/Makrophagen – Colony Stimulating Factor (GM-CSF), Interleukin-8 (IL-8), Lipopolysaccharide (LPS), Complement 5a (C5a) und Interleukin-6 ( IL-6) hemmen die PMN-Apoptose, während der Tumornekrosefaktor (TNF) und der Fas-Ligand (Fas-L) die Rate der Neutrophilen-Apoptose beschleunigen [16].