Ein Vergleich der Inselzelltransplantation mit der medizinischen Therapie zur Behandlung diabetischer Augenerkrankungen

Studienzweck

Der Zweck der Studie besteht darin, festzustellen, ob eine Inselzelltransplantation (ICT) das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie wirksamer verlangsamt als eine intensive medizinische Therapie.

Hypothese

IKT führt zu einem geringeren Fortschreiten der diabetischen Retinopathie als eine intensivmedizinische Therapie. Die Nullhypothese besagt, dass es hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit einer Progression der diabetischen Retinopathie keinen Unterschied zwischen IKT und intensivmedizinischer Therapie gibt.

Studiendesign: prospektive, monozentrische, randomisierte klinische Studie

Ergebnisbewertung

Hauptwirksamkeitsergebnis Das primäre Ergebnismaß ist eine Kombination aus dem Fortschreiten der DR, der Entwicklung einer signifikanten ME oder einem mäßigen Sehverlust bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine signifikante ME hatten. Die Definition jedes Begriffs wird unten beschrieben. Die Analyseeinheit ist ein einzelnes Auge und ein Auge kann nur einmal als fortschreitend gezählt werden.

Begründung für den primären Endpunkt Das Fortschreiten von DR oder DME ist klinisch bedeutsam, da beides das Sehvermögen gefährden kann. Da die Wahrscheinlichkeit einer Progression bei einer dieser Manifestationen einer diabetischen Augenerkrankung unabhängig von der Wahrscheinlichkeit einer Progression bei der anderen ist, wird der kombinierte Endpunkt der Progression bei beiden als primärer Endpunkt bezeichnet. Das Fortschreiten jeder Erkrankung wird unterschiedlich beurteilt und erfolgt anhand allgemein anerkannter Kriterien. Das primäre Zulassungskriterium ist der Grad der DR, da hier der in unserer ersten Studie festgestellte Nutzen ermittelt wurde. Wir versuchen, den Nutzen unserer Intervention (IKT) bei DR-Werten zu ermitteln, bevor PRP angezeigt ist und daher das Sehvermögen gefährdet ist. Aus diesem Grund verwenden zwei der drei Definitionen der Progression ein Ersatzergebnis und eine das klinische Ergebnis der Sehschärfe. Ersatzergebnisse können verwendet werden, wenn sie das interessierende klinische Ergebnis vorhersagen und dies für die DR-Werte nachgewiesen wurde. Das geeignete Ergebnismaß für ME hängt von seinem Schweregrad ab. Bei Patienten ohne CSME ist das Ersatzergebnis der Anteil, der zu CSME fortschreitet. Für Patienten mit CSME ist das klinische Maß für das Auftreten eines mäßigen Sehverlusts das geeignete Ergebnis. (PKC-DRS2 2006, Hauser 2008)

Das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie ist definiert als:

1. Eine Steigerung um 2 Grade in einem einzelnen Auge
2. Entwicklung von PDR (Klasse ≥ 61)

Die Progression muss bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen vorliegen, die mindestens 4 Monate voneinander entfernt sind.

Das Fortschreiten eines Makulaödems ist definiert als:

1. Bei Augen mit einer mittels OCT gemessenen mittleren Dicke des zentralen Teilfeldes (CSMT) von < 300 μm zu Studienbeginn kam es zu einer Entwicklung von CSMT > 300 μm UND einer Zunahme von > 50 μm.
2. Bei Augen mit CSMT, gemessen durch OCT > 300 μm zu Studienbeginn, ein Sehverlust von ≥ 15 Buchstaben.

VA wird mit dem ETDRS-Protokoll gemessen. (ETDRS 1991c). Das Ergebnis ist die Entwicklung eines mäßigen Sehverlusts, einer Abnahme der Fähigkeit, 15 Buchstaben auf dieser 90-Buchstaben-Skala zu lesen. Dies entspricht einem Verlust der Sehschärfe um 3 Linien bzw. einer Verdoppelung des Sehwinkels (z. B. von 20/20 auf 20/40).

Die Progression muss bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen vorliegen, die mindestens 4 Monate voneinander entfernt sind.

Berechnung der Stichprobengröße Stoffwechselkontrolle, Ausgangsretinopathie und Diabetesdauer sind die einzigen unabhängigen Prädiktoren für das Fortschreiten der PDR (Porta 2001, Skrivarhaug 2006). Eine kürzlich durchgeführte Studie, die die Wirkung der Proteinkinase-C-Hemmung auf das Fortschreiten der DR untersuchte, zeigte bei den Probanden ein ähnliches Spektrum an DR-Schweregraden auf, wie es für unsere Studie geplant ist (PKC-DRS 2005). Die Progressionsrate über 3 Jahre in der Studie betrug 50 % und lag damit unter den geschätzten 64 % (ETDRS 1991c). Für unsere Stichprobengrößenberechnung verwenden wir die konservativere Schätzung von 50 %.

Wir gehen davon aus, dass 30 % unserer Probanden zum Zeitpunkt der Randomisierung an einer erheblichen ME leiden werden und dass 25 % dieser Gruppe über einen Zeitraum von 3 Jahren einen mäßigen Sehverlust erleiden werden. (Klein 1998, PKC-DRS2 2006, PKC-DRS 2005) Von den erwarteten 70 % ohne signifikantes ME zum Zeitpunkt der Randomisierung kann davon ausgegangen werden, dass 25 % innerhalb von 3 Jahren ME entwickeln (ETDRS 1985). Da das Progressionsrisiko 25 % beträgt, unabhängig davon, ob ME zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden ist oder nicht, wird unsere Stichprobengrößenberechnung nicht beeinflusst, wenn der Anteil der rekrutierten Bevölkerung von den prognostizierten 30:70 abweicht

Diese Literaturanalyse legt nahe, dass der zusammengesetzte Endpunkt voraussichtlich bei 75 % der Kontrollgruppe über einen Zeitraum von drei Jahren auftritt. Aus konservativen Gründen wird für die Berechnung ein Satz von 65 % verwendet. Wir möchten eine Reduzierung um 50 % auf 32,5 % feststellen können. Für α = .05 und einer Stärke von 80 % werden in jeder Gruppe 36 Augen (18 Probanden) benötigt. Wir planen, für jede Gruppe 20 Probanden (insgesamt 40) zu rekrutieren, um eine Abbrecherquote von 10 % zu ermöglichen.

Fähigkeit zur Durchführung der Studie: Seit Beginn im März 2003 beträgt die Rate unserer Spender-Bauchspeicheldrüsen, die für die IKT geeignet sind, durchschnittlich 1/Monat (Thompson 2008). Obwohl in der Regel zwei Bauchspeicheldrüsen erforderlich sind, damit eine Person insulinunabhängig wird, haben wir herausgefunden, dass die Vorteile der IKT bei mikrovaskulären Komplikationen nach einer einzigen Inselinfusion einsetzen, unabhängig davon, ob die Person in der Lage ist, das Insulin zu stoppen oder nicht. Daher sollten wir in der Lage sein, genügend Spender zu haben, um 20 Probanden innerhalb von zwei Jahren eine Inselinfusion zu ermöglichen. Aus konservativen Gründen und um unerwartete Ereignisse wie einen Rückgang der Verfügbarkeit von Spender-Bauchspeicheldrüsen zu berücksichtigen, werden wir für die Randomisierung aller Probanden eine Frist von drei Jahren einräumen.

Schritt 1 – Rekrutierung

Es wird erwartet, dass die meisten Probanden im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen mit ihrem Endokrinologen oder Augenarzt identifiziert werden. Das Islet Transplant Program wird Augenärzte und Endokrinologen in British Columbia auf diese Studie aufmerksam machen und wir glauben, dass alle Rekrutierungen von diesen Ärzten stammen werden. Sie werden gebeten, allen potenziell teilnahmeberechtigten und interessierten Personen Kontaktinformationen mitzuteilen. Die Teilnehmer können das Programm per Telefon (604-875-5997), Fax (604-875-5925) oder E-Mail (isletlab@interchange.ubc.ca) kontaktieren.

Schritt 2 – Erstgespräch

Wenn sich ein Proband als an der Studie interessiert erweist, wird er vom Studienkoordinator telefonisch kontaktiert und gebeten, ein Vorgespräch mit dem PI und dem Studienkoordinator zu vereinbaren, der weitere Informationen über die Studie bereitstellen wird. Am Ende des Treffens erhalten sie die Einverständniserklärung zur Lektüre und Prüfung. Es gibt keine Frist für die Entscheidung eines Probanden, ob er an der Studie teilnehmen möchte. Interessenten, die weiterhin interessiert sind, fahren mit dem nächsten Schritt fort.

Schritt 3 – Weitere Bewertung: Die Komponenten von Schritt 3 treten gleichzeitig auf

3a Eignung für IKT Treffen mit dem Transplantationsteam, um die Eignung sicherzustellen und sicherzustellen, dass der Proband die Risiken des Transplantationsverfahrens und der Immunsuppression versteht.

3b Intensive medizinische Therapie: Die Probanden müssen wie im aktuellen Programm mit einem intensiven Insulinmanagement beginnen, um sicherzustellen, dass sie diesen Aspekt der Studie vor der Randomisierung und danach erfüllen können, wenn sie in den medizinischen Arm randomisiert werden. Dies ist notwendig, damit die IKT mit der besten derzeit verfügbaren Behandlung verglichen werden kann. Das Versäumnis, regelmäßigen Kontakt mit dem Pflegepersonal aufrechtzuerhalten, eine regelmäßige Glukoseüberwachung durchzuführen und bis zum Ende dieser Beurteilung einen A1c-Wert < 8,0 zu erreichen, wird als Grund für den Ausschluss des Probanden von der Studie angesehen.

3c Augenuntersuchung Vollständige Augenuntersuchung einschließlich 7-Felder-Fundusfotos, Sehschärfe und OCT zur Bestätigung der Eignung. Die Fotografie wird von zertifizierten Fotografen im Eye Care Centre durchgeführt. Diese Fotos werden von einem der Ermittler (ISB) vor Ort gelesen.

Die Zeit bis zum Abschluss von Schritt 3 wird auf etwa 2 Monate geschätzt.

Schritt 4: Teambesprechung der Prüfer, um eine Entscheidung über jedes Fach bezüglich der Einschreibung in das Studium zu treffen. Berechtigte Probanden werden zu diesem Zeitpunkt gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Schritt 5: Die Probanden gelten nun als in die Studie aufgenommen und werden weiterhin intensiv medizinisch betreut, basierend auf den CDA-Richtlinien von 2008. Die Nichteinhaltung der Anforderungen einer Intensivtherapie führt zum Ausschluss eines Patienten von der Studie.

Die Randomisierung erfolgt in Blöcken: 8 Probanden pro Block für die Blutgruppen A und O und 4 Probanden pro Block für die Gruppen B und AB. Für die gemeinsamen Blutgruppen werden acht Probanden ausgewählt, um die Wahrscheinlichkeit hoch zu halten, dass bei mindestens vier Personen ein negativer Kreuzvergleich mit einem bestimmten Spender vorliegt und sie daher für den Erhalt der Inselinfusion von diesem Spender in Frage kommen. Die kleinere Zahl wird für die weniger verbreiteten Gruppen verwendet, damit diese an der Studie teilnehmen können. Alle Probanden bleiben in intensivmedizinischer Therapie, bis ein Block voll ist.

Schritte 6 und 7 Ein abgeschlossener Block wird aktiviert. Vor der Aktivierung wird das Verständnis der Probanden für die Studie, ihre Bereitschaft, die zugewiesene Behandlungsgruppe zu akzeptieren, und ihr Engagement für den Nachsorgeplan bestätigt.

Die Hälfte dieser Probanden erhält nach dem Zufallsprinzip eine IKT-Therapie und die andere Hälfte wird für die Dauer der Studie mit einer intensivmedizinischen Therapie fortfahren. Wenn die Studie zeigt, dass IKT das Fortschreiten der diabetischen Retinopathie wirksamer verhindert als eine medikamentöse Therapie, wird Probanden, die im Rahmen dieser Studie keine IKT erhalten haben, die Möglichkeit geboten, im Rahmen ihrer laufenden Pflege eine IKT zu erhalten.

Die Zufallszahlenfolge wird per Computer generiert und die Zahlen in nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge gesteckt, die im verschlossenen Inseltransplantationslabor aufbewahrt werden. Diese werden vor der Einschreibung von Fächern vorbereitet. Jeder nummerierte, versiegelte Umschlag enthält zwei weitere versiegelte, aber nicht gekennzeichnete Umschläge – einer mit einer Randomisierungsnummer für die medizinische Behandlung und der andere für IKT.

Die Randomisierung erfolgt zu dem Zeitpunkt, an dem ein Spender verfügbar wird. Es werden die beiden am besten passenden Probanden für den Spender ermittelt. Diese Identifizierung erfordert die Zustimmung von mindestens zwei der Ermittler. In Anwesenheit von mindestens 2 Untersuchern wird ein nummerierter Umschlag vom Insellabor abgeholt und geöffnet. Der Name eines Probanden wird auf einen der versiegelten, unbeschrifteten Umschläge geschrieben und der Name des anderen Probanden auf den anderen Umschlag. Erst dann werden die Umschläge geöffnet, um den Code preiszugeben. Einer dieser Probanden wird dann randomisiert und erhält die IKT, während der andere die medizinische Therapie fortsetzt.

Es werden keine neuen Probanden dieser Blutgruppe aktiviert, bis die Hälfte eine ICT erhalten hat und die andere Hälfte randomisiert einer medizinischen Therapie zugeteilt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wird eine weitere Gruppe von Probanden dieser Blutgruppe aktiviert.

Die Bewertung der Studienergebnisse beginnt mit dem Zeitpunkt der Randomisierung von jeweils 2 Fächern (ein IKT, ein medizinischer). Eine vollständige Augenuntersuchung wird innerhalb einer Woche nach der Randomisierung durchgeführt.

Follow-up-Phase

Verblindung: Die Probanden und Prüfer, die die Interventionen notwendigerweise durchführen, sind sich der Behandlungszuteilung bewusst. Die Ergebnisbewertung wird auf folgende Weise verblindet. Die Augenfotografen und Techniker, die die Fotos und VA-Tests durchführen, wissen nicht, ob die Person eine Transplantation erhalten hat. Nach der Erfassung werden diese Informationen mit einer eindeutigen Kennung gekennzeichnet und zur Analyse an das Fundus Photograph Reading Center der University of Wisconsin gesendet. Die Gutachter im Zentrum verfügen nur über die eindeutige Identifikationsnummer und wissen daher nicht, welche Behandlung der Proband erhält.

Ergebnisbewertung Die Augenbewertung (für eine vollständige Augenuntersuchung, ETDRS bestkorrigierte VA, Fundusfotos, OCT) wird alle 4 Monate ± 1 Monat ab dem Zeitpunkt der Randomisierung durchgeführt.

Inseltransplantation Die Isolierung und Transplantation von Inseln erfolgt wie beschrieben (Warnock 2005). Die Probanden erhalten ≥ 5.000 IE/kg für ihre Erstinfusion und gelten als eine abgeschlossene Inseltransplantation, wenn sie ≥ 12.000 IE/kg in 1–3 Infusionen erhalten haben.

Nach der Transplantation betreute Personen werden in der Solid Organ Transplant Clinic des Vancouver General Hospital wie beschrieben betreut (Warnock 2005).

Diabetes-Management Die Diabetesversorgung erfolgt gemäß den in den Clinical Practice Guidelines der Canadian Diabetes Association 2008 empfohlenen Standards. Die Themen werden genau wie beschrieben verfolgt (Warnock 2005).

Dauer der Nachbeobachtung: 3 Jahre ab dem Zeitpunkt der Randomisierung des letzten Patienten

Statistische Analyse Die Analyseeinheit ist ein einzelnes Auge. Die Analyse erfolgt nach Intention-to-Treat. Am Ende der Studie wird der Anteil der Augen in jeder Behandlungsgruppe, die das primäre Ergebnis erreicht haben, mittels Chi-Quadrat-Analyse verglichen.

Es erfolgt keine vorläufige Datenanalyse. Das DCCT stellte fest, dass in den ersten zwei Jahren der Intensivtherapie eine vorübergehende frühe Verschlechterung der DR auftreten kann und dass eine Analyse während dieser Zeit ungenaue Informationen über den langfristigen Nutzen der Behandlung liefern würde, der erst nach drei Jahren Nachbeobachtung sichtbar wird ( DCCT 1995b).