Entwicklung von iPS aus gespendeten somatischen Zellen von Patienten mit neurologischen Erkrankungen

Die Ableitung menschlicher iPS-Zellen (1–5) eröffnet neue Wege zur Modellierung menschlicher Krankheiten, da es nun möglich sein könnte, iPS-Zellen aus den Fibroblasten oder anderen somatischen Zellen von Patienten mit verschiedenen Erkrankungen zu entwickeln. Diese iPS-Zellen können angewiesen werden, sich in die Zellen zu differenzieren, die unter bestimmten Bedingungen betroffen sind. Anomalien in der Entwicklung der betroffenen Zellen sowie ein verändertes Überleben oder eine veränderte Funktion der Zellen können untersucht werden. Daher können iPS-Zellen als unschätzbares Modell für die Untersuchung der Pathogenese menschlicher Krankheiten dienen und können auch für die Entwicklung neuer Arzneimittel und das Hochdurchsatz-Screening von Molekülen auf toxische oder therapeutische Wirkungen dienen.

Neben dem großen Potenzial von iPS-Zellen für die Krankheitsmodellierung und Transplantationstherapie können die Zellen breite Anwendungen in der Grundlagenforschung in verschiedenen Bereichen wie Reprogrammierung, Grundlagenentwicklung und anderen finden.

Derzeit ist noch unklar, ob die Eigenschaften von iPS-Zellen mit denen von hESCs identisch sind. Erste Daten deuten darauf hin, dass humane iPS-Zellen hESCs in ihrem Phänotyp, epigenetischen Status pluripotenter selbstspezifischer Gene, Telomerase-Aktivität, Genexpressionsprofil und ihrer Fähigkeit zur Differenzierung in Nachkommen der drei Keimblätter sowohl in vitro als auch in vivo tatsächlich ähnlich sind bei Teratomen (2, 3, 5). Im Maussystem wurde eine gerichtete Differenzierung von iPS-Zellen in Knochenmark repopulierende hämatopoetische Stammzellen und funktionelle dopaminerge Neuronen nachgewiesen (6, 7). Eine unvollständige Unterdrückung der konstitutiven Expression der Transkriptionsfaktoren, die zur Induktion der Reprogrammierung verwendet wurden, kann jedoch wahrscheinlich die Differenzierung stören (1). Weitere Studien sind erforderlich, um zu bestätigen, dass das Entwicklungspotenzial und die biologischen Eigenschaften von iPS-Zellen mit hESC identisch sind.

Gegenwärtig werden am häufigsten retrovirale Vektoren verwendet, um die Transgene einzuführen und zu exprimieren, die den somatischen Kern umprogrammieren (1–5). Die Verwendung von retroviralen Vektoren, die sich in das Wirtszellgenom integrieren, kann eine gefährliche Insertionsmutagenese verursachen. Darüber hinaus schränkt die Verwendung potenziell onkogener Transkriptionsfaktoren wie c-Myc die klinische Verwendung menschlicher iPS-Zellen für zukünftige Zelltherapien erheblich ein. Es wurde jedoch eine erfolgreiche Ableitung von iPS-Zellen ohne die erzwungene Expression von c-Myc gezeigt. Die verringerte Effizienz der Reprogrammierung in Abwesenheit von überexprimiertem c-Myc kann durch Moleküle verbessert werden, die über epigenetische Mechanismen wirken. Darüber hinaus wurde kürzlich über die erfolgreiche Ableitung von iPS-Zellen unter Verwendung von nicht-integrierenden adenoviralen Vektoren oder wiederholten Transfektionen berichtet. Somit scheint es mit weiteren Entwicklungen in Zukunft möglich zu sein, pluripotente Zellen aus somatischen Zellen für therapeutische Anwendungen sicher zu induzieren.