Ixabepilone und Sunitinib-Malat bei der Behandlung von Patienten mit progressiven fortgeschrittenen soliden Tumoren

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Nicht-hämatologische Malignität, die unter Standardtherapie fortgeschritten ist.
• Alter > 18.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0, 1 oder 2.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Mehr als drei vorherige systemische Therapieschemata (ein Zeitraum von 4 Wochen nach Chemotherapie oder Immuntherapie ("Washout-Periode") muss verstrichen sein; und 2 Wochen für vorherige Tyrosinkinase-Inhibitoren).
• Eine vorherige Behandlung mit Sunitinib in einem 4-wöchigen Behandlungsplan/2-wöchigen Behandlungspause ist akzeptabel.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während und bis zu 4 Wochen nach der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Patienten müssen entweder eine messbare Erkrankung (definiert in Abschnitt 9.0) oder eine auswertbare Erkrankung (Knochenläsionen, Pleuraerguss, Aszites) haben

• Erforderliche Laborwerte, die <= 7 Tage vor der Registrierung erhoben wurden:

  • Granulozyten (ANC) >= 1500/mm3
  • PLT >= 100.000/mm3
  • Hgb >= 9,0 g/dl
  • Direktes Bilirubin <= 1,0 x ULN
  • Alkalische Phosphatase <= 2,5 x ULN (<= 5 x bei Lebermetastasen)
  • AST/ALT <= 2,5 x ULN (<= 5 x wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Kreatinin < 1,5 x ULN
  • Schwangerschaftstest negativ (für WOCBP*)
  • Urinanalyse - Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin < 1 oder < 1+ Protein**
  • TSH = WNL

  • INR <= 1,5, es sei denn, der Patient erhält eine volle Dosis Warfarin oder eine stabile Dosis von LMW-Heparin mit einer therapeutischen INR von > 1,5, <= 3.

    • Das Protein im Urin sollte anhand eines zufälligen Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin untersucht werden. Für Urinprotein: Kreatininverhältnis > 1,0, 24-Stunden-Urinprotein sollte erhalten werden und der Wert sollte < 1000 mg für die Patientenaufnahme sein.
• In der Lage, den Forschungscharakter, die potenziellen Risiken und Vorteile der Studie zu verstehen und eine gültige Einverständniserklärung abzugeben.
• Bereitschaft zur Blutspende für korrelative Markerstudien.
• Wenn ein Patient Antikoagulanzien in voller Dosis erhält, sollten die folgenden Kriterien für die Aufnahme erfüllt sein:
• Der Proband muss bei einer stabilen Dosis Warfarin oder bei einer stabilen Dosis LMW-Heparin einen INR-Wert im Bereich (normalerweise zwischen 2 und 3) haben.
• Keine aktiven Blutungen oder pathologischen Zustände, die ein hohes Blutungsrisiko bergen (z. Tumor mit großen Gefäßen, bekannte Varizen).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten mit symptomatischen/unbehandelten ZNS-Metastasen. Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, wenn:
• ZNS-Metastasen wurden angemessen behandelt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), Radiochirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC oder gleichwertig) oder eine Resektion umfassen, wie es der behandelnde Arzt für angemessen hält. Patienten, bei denen innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 eine chirurgische Resektion von ZNS-Metastasen oder eine Hirnbiopsie durchgeführt wurde, werden ausgeschlossen.
• Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screening-Zeitraums festgestellt wurde.
• Keine Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung (Bildgebungsstudie des Gehirns innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn).
• CTC-Grad 2 oder höher Neuropathie (motorisch oder sensorisch) bei Studieneintritt.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken.
• Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen, Malabsorption oder Notwendigkeit der Verwendung einer Ernährungssonde.
• Patienten, die innerhalb der letzten 28 Tage (innerhalb von 2 Wochen bei zuvor mit RTKI behandelten Patienten) eine Prüfsubstanz erhalten haben.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund weniger als 4 Wochen vor Studieneintritt eine Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die Cytochrom P450 (CYP) 3A4 enzyminduzierende oder enzymhemmende Medikamente wie: Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital), Johanniskraut, Ketoconazol, Dexamethason, rhythmushemmende Medikamente (Terfenadin, Chinidin, Procainamid, Sotalol, Probucolol, Bepridil) einnehmen , Indapamid oder Flecainid), Haloperidol, Risperidon, Rifampin, Grapefruit (oder Saft) innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung und im Verlauf der Therapie. Topische und inhalative Steroide sind erlaubt. Eine vollständige Liste der CYP34A-Induktoren und -Inhibitoren finden Sie in Anhang VI.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind aufgrund der Möglichkeit unbekannter Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe auf das Immunsystem ausgeschlossen. Die möglichen Auswirkungen pharmakokinetischer Wechselwirkungen einer antiretroviralen Therapie mit Ixabepilon oder Sunitinib sind nicht bekannt. Geeignete Studien können in Zukunft bei Patienten mit HIV und solchen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, durchgeführt werden.

• Invasive Verfahren wie folgt definiert:

  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung <= 28 Tage vor der Registrierung.
  • Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie.
  • Stanzbiopsie <= 7 Tage vor Registrierung.
  • Hafenplatzierung <= 7 Tage vor der Registrierung.
  • Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
  • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdomineller Abszess in der Anamnese <= 28 Tage.
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Anhaltende Hämoptyse oder zerebrovaskulärer Unfall <= in den letzten 6 Monaten oder periphere Gefäßerkrankung mit Claudicatio < 1 Block oder klinisch signifikante Blutungen in der Anamnese.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II, III oder IV), Angina pectoris, die eine Nitrattherapie erfordert, oder kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (<= die letzten 6 Monate). Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine absolute linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn von >= 50 % gemäß MUGA-Scan aufweisen
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch unter Medikation).
• Eine derzeit aktive zweite Malignität außer hellem Hautkrebs. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Patienten eine derzeit aktive bösartige Erkrankung haben, wenn sie eine Krebstherapie abgeschlossen haben und nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % aufweisen.

• Eines der folgenden, da dieses Regime für einen sich entwickelnden Fötus oder ein stillendes Kind schädlich sein kann:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter oder ihre Sexualpartner, die nicht bereit sind, eine angemessene Verhütung anzuwenden (Diaphragma, Antibabypille, Injektionen, Intrauterinpessar [IUP], chirurgische Sterilisation, subkutane Implantate oder Abstinenz usw.) HINWEIS: Die Auswirkungen der Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt.
• Andere unkontrollierte schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (z. Herzrhythmusstörungen, Diabetes usw.)
• Die Patienten dürfen keine anhaltenden ventrikulären Herzrhythmusstörungen des NCI CTCAE Version 3.0 Grades >= 2 haben. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmien (VT oder VF >= 3 Schläge hintereinander) sind ebenfalls ausgeschlossen. Darüber hinaus sind Patienten mit anhaltendem Vorhofflimmern nicht förderfähig.
• Die Patienten müssen ein QTc-Intervall von < 500 ms im Ausgangs-EKG haben.
• Vorbehandlung mit Ixabepilon.
• Vorgeschichte einer chronischen oder wiederkehrenden Infektion, die eine kontinuierliche Anwendung einer antiviralen, antimykotischen oder antibakteriellen Therapie erfordert; oder vorhersehbare Notwendigkeit, eine antiinfektiöse Therapie innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung von Zyklus 1 Tag 1 zu erhalten.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion Grad 3/4 auf Cremophor EL oder seine Derivate (polyoxyethyliertes Rizinusöl).
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) vom Plattenepitheltyp oder NSCLC jeder Histologie, die ein großes Blutgefäß (z. Aorta, Lungenarterie usw.)