- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00916903
Genetische Krankheitsgenidentifikation
Dies ist eine Studie zur Identifizierung vererbter Krankheitsgene. Die Studie wird molekulare Techniken verwenden, um genetische Krankheiten mit Techniken wie Affymetrix SNP-Chips abzubilden. Die leistungsstarke Kombination der vom Human Genome Project generierten Informationen und technischen Fortschritten wie Microarrays ermöglicht Versuche, Gene zu identifizieren, die für Erbkrankheiten verantwortlich sind, mehr als je zuvor. Ausgehend von selbst bescheidenen Stammbäumen von nur wenigen Individuen oder sogar einzelnen Individuen ist es möglich, das/die beteiligte(n) Gen(e) zu identifizieren. Es wird vorgeschlagen, bis zu 20 ml peripheres Blut und/oder bukkale Zellproben von Probanden und relevanten Familienmitgliedern zu entnehmen. Derzeit sind die folgenden Erkrankungen zur Untersuchung zugelassen.
Die aktuelle Liste der Störungen:
Aarskog-Scott-Syndrom, Café-au-Lait-Flecken, zerebrale kavernöse Fehlbildung, delXp, del2q, del10p, del11q, del12p, del13q, del14q, del16q, del17q, del18q, del Xp21, Choreoathetose, angeborener vertikaler Talus (CVT), Klumpfuß, Tarsalkoalition und andere angeborene Gliedmaßendeformitäten, Mukoviszidose (CF)-ähnliche Erkrankung, Desbuquois-Syndrom, Droopy-Eyelid-Syndrom (Ptosis), Fanconi-Bickel-Syndrom (FBS), FENIB (familiäre Enzephalopathie mit Neuroserpin-Einschlusskörperchen), FG-Syndrom, idiopathische generalisierte Erkrankung Epilepsie (IGE), Renpenning-Syndrom, transienter neonataler Diabetes mit 6q UPD, Translokation (13; 14), Translokation (3; 8), Translokation (2; 18), nicht charakterisierte familiäre Demenz und X-chromosomale mentale Retardierung (XLMR).
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Es wird vorgeschlagen, Personen und/oder Familien mit den oben aufgeführten Erkrankungen zu identifizieren und zu rekrutieren. 10-20 ml (2-4 Teelöffel) peripheres Blut werden von allen erwachsenen Probanden gesammelt. Bei Kindern würden je nach Alter/Größe kleinere Blutmengen entnommen. In einigen Fällen werden Wangenzellen als adäquate Alternative zur Entnahme von peripherem Blut mit Wangenabstrichen (Epicentre Biotechnologies) entnommen. Alle relevanten lebenden Mitglieder jeder Ahnentafel werden gebeten, kostenlos und ausschließlich auf Forschungsbasis teilzunehmen. Genomische DNA wird mit Standardmethoden extrahiert und als Matrize für Amplifikationsreaktionen der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) verwendet. Individuen werden an Markern genotypisiert und Kandidatengene sequenziert.
Dabei kommen im Wesentlichen zwei Ansätze zum Einsatz:
Zu den Umständen, die Kenntnisse über Kandidatengene liefern können, gehören Durchsichten der Literatur, Biologie der Krankheit, Verständnis biologischer Signalwege, chromosomale Umlagerungen, Mutanten in Modellorganismen usw. Wenn Kandidatengene existieren, wird vorgeschlagen, verknüpfte Mikrosatelliten- und/oder Single Nucleotide Polymorphism (SNP)-PCR-Primerpaare auf der DNA von Familien zu verwenden, um zu bestimmen, ob es eine Co-Segregation der Krankheit und Marker und somit eine Kopplung zwischen dem Krankheitsgen und gibt zuvor zugeordnete Markierungen.
Wenn die Krankheit mit dem Kandidatengen in Verbindung zu stehen scheint, werden PCR-Primer, die alle kodierenden Exons flankieren, verwendet, um die Exons und Intron/Exon-Grenzen zu amplifizieren, gefolgt von einer Sequenzierung zum Nachweis krankheitsverursachender Mutationen. Eine Website, die das Design von Primern zur Amplifikation von Kandidatengen-Exons ermöglicht, ist verfügbar (http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway ). Liegt ein sehr starkes Kandidatengen vor, wird eine Kandidatengensequenzierung an betroffenen Einzelproben durchgeführt, ohne dass zuvor eine Kopplungsstudie durchgeführt wird.
- Wenn keine offensichtlichen Kandidatengene vorhanden sind und eine Familie ausreichender Größe gesammelt wurde, wird vorgeschlagen, Affymetrix SNP-Microarrays zu verwenden, um eine humangenomweite Suche nach Kopplungen durchzuführen. Wir haben diesen Ansatz bereits erfolgreich verwendet (Shrimpton et al. 2004), indem wir die Analyse der gesamten Genomverknüpfung mit dem Human Mapping 10K Array (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA) verwendet haben. Das 10K-Array ermöglicht die gleichzeitige Genotypisierung von mehr als 11.200 kartierten SNPs, die in Intervallen von 210 KB über das gesamte menschliche Genom verteilt sind. Affymetrix 100K- und 500K-Arrays sind ebenfalls erhältlich. Informationen zum SNP-Genotyp werden mit der Software Varia (Silicon Genetics) und/oder Merlin analysiert. Die Daten werden verwendet, um einen kritischen Bereich zu definieren. Wenn eine statistisch signifikante Segregation festgestellt wird, werden Kandidatengene innerhalb der kritischen Region bewertet und in der Reihenfolge ihrer Wahrscheinlichkeit, das Krankheitsgen zu sein, eingestuft. Kandidatengene werden dann wie oben beschrieben sequenziert.
Zusammenfassung.
- Identifizieren Sie mögliche Krankheitsgene aus Kopplungsstudien, starken Indizienbeweisen oder Hinweisen aus dem Phänotyp.
- Sequenzieren Sie Kandidatengene, um krankheitsverursachende Mutationen zu erkennen.
- Auswertung der erkannten Variation.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New York
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Syracuse, New York, Vereinigte Staaten, 13210
- SUNY Upstate Medical University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten und ihre Familien, die von Ärzten identifiziert wurden.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit nicht verwandten Erkrankungen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Familienbasiert
- Zeitperspektiven: Retrospektive
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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1
Patienten mit genetischen Erkrankungen, die untersucht werden.
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2
Abgestimmte Kontrollen
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Identifizierung des für die Störung verantwortlichen Gens/der Mutation.
Zeitfenster: 1 Jahr
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1 Jahr
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Antony E Shrimpton, PhD, State University of New York - Upstate Medical University
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Shrimpton AE, Levinsohn EM, Yozawitz JM, Packard DS Jr, Cady RB, Middleton FA, Persico AM, Hootnick DR. A HOX gene mutation in a family with isolated congenital vertical talus and Charcot-Marie-Tooth disease. Am J Hum Genet. 2004 Jul;75(1):92-6. doi: 10.1086/422015. Epub 2004 May 14.
- Bradshaw CB, Davis RL, Shrimpton AE, Holohan PD, Rea CB, Fieglin D, Kent P, Collins GH. Cognitive deficits associated with a recently reported familial neurodegenerative disease: familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies. Arch Neurol. 2001 Sep;58(9):1429-34. doi: 10.1001/archneur.58.9.1429.
- Hoo JJ, Shrimpton AE. Distal 3p deletion is not necessarily associated with dysmorphic features or psychomotor delay. Am J Med Genet A. 2008 Feb 15;146A(4):538. doi: 10.1002/ajmg.a.32158. No abstract available.
- Shrimpton AE, Jensen KA, Hoo JJ. Karyotype-phenotype analysis and molecular delineation of a 3p26 deletion/8q24.3 duplication case with a virtually normal phenotype and mild cognitive deficit. Am J Med Genet A. 2006 Feb 15;140(4):388-91. doi: 10.1002/ajmg.a.31066. No abstract available.
- Hoo JJ, Shrimpton AE. Familial hyper- and hypopigmentation with age-related pattern change. Am J Med Genet A. 2005 Jan 15;132A(2):215-8. doi: 10.1002/ajmg.a.30381. No abstract available.
- Shrimpton AE, Braddock BR, Thomson LL, Stein CK, Hoo JJ. Molecular delineation of deletions on 2q37.3 in three cases with an Albright hereditary osteodystrophy-like phenotype. Clin Genet. 2004 Dec;66(6):537-44. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00363.x.
- Levinsohn EM, Shrimpton AE, Cady RB, Packard DS, Hootnick DR. Congenital vertical talus in four generations of the same family. Skeletal Radiol. 2004 Nov;33(11):649-54. doi: 10.1007/s00256-004-0851-1. Epub 2004 Sep 11.
- Davis RL, Shrimpton AE, Carrell RW, Lomas DA, Gerhard L, Baumann B, Lawrence DA, Yepes M, Kim TS, Ghetti B, Piccardo P, Takao M, Lacbawan F, Muenke M, Sifers RN, Bradshaw CB, Kent PF, Collins GH, Larocca D, Holohan PD. Association between conformational mutations in neuroserpin and onset and severity of dementia. Lancet. 2002 Jun 29;359(9325):2242-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09293-0. Erratum In: Lancet 2002 Oct 5;360(9339):1102.
- LaDine BJ, Simmons JA, Shrimpton AE, Hoo JJ. Syndrome of short stature, widow's peak, ptosis, posteriorly angulated ears, and joint problems: exclusion of the Aarskog (FGD1) gene as a candidate gene. Am J Med Genet. 2001 Mar 15;99(3):248-51. doi: 10.1002/1096-8628(2001)9999:99993.0.co;2-t.
- Shrimpton AE, Braddock BR, Hoo JJ. Narrowing the map of a gene (MRXS9) for X-linked mental retardation, microcephaly, and variably short stature at Xq12-q21.31. Am J Med Genet. 2000 May 15;92(2):155-6. No abstract available.
- Davis RL, Shrimpton AE, Holohan PD, Bradshaw C, Feiglin D, Collins GH, Sonderegger P, Kinter J, Becker LM, Lacbawan F, Krasnewich D, Muenke M, Lawrence DA, Yerby MS, Shaw CM, Gooptu B, Elliott PR, Finch JT, Carrell RW, Lomas DA. Familial dementia caused by polymerization of mutant neuroserpin. Nature. 1999 Sep 23;401(6751):376-9. doi: 10.1038/43894.
- Shrimpton AE, Daly KM, Hoo JJ. Mapping of a gene (MRXS9) for X-linked mental retardation, microcephaly, and variably short stature to Xq12-q21.31. Am J Med Genet. 1999 May 28;84(3):293-9.
- Davis RL, Holohan PD, Shrimpton AE, Tatum AH, Daucher J, Collins GH, Todd R, Bradshaw C, Kent P, Feiglin D, Rosenbaum A, Yerby MS, Shaw CM, Lacbawan F, Lawrence DA. Familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies. Am J Pathol. 1999 Dec;155(6):1901-13. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65510-1.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Psychische Störungen
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neurologische Manifestationen
- Neurobehaviorale Manifestationen
- Neurokognitive Störungen
- Angeborene Anomalien
- Genetische Krankheiten, X-gebunden
- Erkrankungen des Bewegungsapparates
- Heredodegenerative Erkrankungen, Nervensystem
- Neuroentwicklungsstörungen
- Muskel-Skelett-Anomalien
- Gliedmaßendeformitäten, angeboren
- Fußdeformitäten
- Fußdeformitäten, erworben
- Fußdeformitäten, angeboren
- Deformitäten der unteren Extremitäten, angeboren
- Talipes
- Epilepsie
- Demenz
- Erkrankungen des Gehirns
- Beschränkter Intellekt
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Plattfuß
- Geistige Behinderung, X-gebunden
Andere Studien-ID-Nummern
- IRBPHS#4280F
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