Chemotherapie gefolgt von einer Infusion von DMF5-Zellen zur Behandlung von metastasierendem Melanom

Hintergrund:

In früheren Studien im Bereich Chirurgie wurde eine objektive Ansprechrate von 51 Prozent bei stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet, die sich einer adoptiven Zelltransfertherapie unter Verwendung eines nicht-myeloablativen Präparationsschemas unterzogen, gefolgt von der Verabreichung autologer tumorreaktiver Lymphozyten und der anschließenden Behandlung mit hochdosiertem Aldesleukin.

Bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die sich einer Metastasektomie unterziehen, ist jedoch bei etwa der Hälfte aller Patienten die Gewinnung einer ausreichenden Anzahl tumorspezifischer T-Lymphozyten aus chirurgischen Proben möglich, was die Anwendung einer adoptiven Zelltransfertherapie einschränkt.

Mausmodelle, die in der Abteilung für Chirurgie durchgeführt wurden, haben eine Regression solider Tumore bei Mäusen gezeigt, die mit allogenen tumorspezifischen T-Zellen in Kombination mit einem Vorinfusions-Lymphodepletionsschema behandelt wurden.

Wir haben eine tumorspezifische Lymphozyten-Zelllinie (DMF5) identifiziert, die zuvor in einem autologen adoptiven Zelltransferprotokoll verwendet wurde, das mit einem objektiven klinischen Ansprechen bei diesem Patienten verbunden war.

In anschließenden präklinischen Tests dieser Lymphozytenpopulation haben wir eine hohe Spezifität gegen HLA-A 0201-positive Melanomzelllinien sowie gegen das gemeinsame Melanozyten-Differenzierungsantigen MART-1:27-35 gezeigt. Wir haben diese Lymphozytenpopulation erweitert, um bis zu 30 einzelne allogene Zelltransfers für HLAA 0201-positive Patienten mit metastasierendem Melanom bereitzustellen.

In dieser Studie wollen wir unsere Hypothese testen, dass eine objektive Tumorregression mit dem allogenen DMF5-T-Zellprodukt unter Verwendung eines nicht-myeloablativen Regimes, gefolgt von Zelltransfer und hochdosiertem Aldesleukin, erreicht werden kann.

Es sollte betont werden, dass dieses Protokoll entwickelt wurde, um zu testen, ob hoch melanomreaktive allogene Lymphozyten eine Krebsregression vermitteln können. Die DMF5-Zelllinie ist ein begrenztes Reagenz, das nur für die Behandlung von bis zu 30 Patienten verfügbar ist. Wenn diese Behandlung jedoch zu einer Krebsregression führt, wird dies einen wichtigen Schritt in unserer Entwicklung einer allogenen T-Zellrezeptor-konstruierten universellen Effektorzelllinie zur Behandlung von Krebspatienten darstellen.

Ziele:

Bewertung der Sicherheit der Verabreichung des allogenen DMF5-T-Zellprodukts bei Patienten, die das nicht-myeloablative Konditionierungsschema und Aldesleukin erhalten.

Um zu bestimmen, ob diese allogene tumorspezifische Lymphozyten-Zelllinie, im Folgenden als DMF5 bezeichnet, infundiert in Verbindung mit der Verabreichung von hochdosiertem Aldesleukin zu einer objektiven klinischen Tumorregression bei geeigneten HLA-A 0201-positiven Patienten mit metastasierendem Melanom führen kann, die eine nicht erhaltene -myeloablative lymphoiddepletierende präparative Therapie.

Bestimmung des In-vivo-Überlebens der infundierten Zellen nach dem nicht-myeloablativen Regime durch Analyse der Sequenz der variablen Region des T-Zell-Rezeptors oder Durchflusszytometrie (FACS).

Teilnahmeberechtigung:

Patienten mit metastasiertem Melanom, die mindestens 18 Jahre alt und HLA-A 0201-positiv sind, keine geeigneten autologen tumorreaktiven TIL-Zellen zur Verfügung haben und in der Lage sind, hochdosiertes Aldesleukin zu vertragen.

Design:

Die Patienten erhalten ein nicht-myeloablatives Präparat zur Lymphozytendepletion bestehend aus Cyclophosphamid (60 mg/kg/Tag mal 2 Tage intravenös (i.v.)) und Fludarabin (25 mg/m2/Tag i.v. mal 5 Tage).

Die Patienten erhalten einen intravenösen adoptiven Transfer der tumorreaktiven Lymphozytenzelllinie DMF5 (nach ihrer Expansion in Interleukin-2 und OKT3), gefolgt von hochdosiertem intravenösem (i.v.) Aldesleukin (720.000 IE/kg/Dosis alle 8 Stunden für bis zu 15 Dosen). ).

Die Patienten werden vier bis sechs Wochen nach der Behandlung und dann monatlich für etwa 3 bis 4 Monate oder bis die Kriterien außerhalb der Studie erfüllt sind, einer vollständigen Beurteilung des Tumors mit körperlicher Untersuchung, CT von Brust, Bauch und Becken sowie einer klinischen Laboruntersuchung unterzogen. Die Studie wird unter Verwendung eines optimalen Phase-I/II-Designs durchgeführt. Das Protokoll wird in einem Phase-1-Dosiseskalationsdesign mit drei Kohorten fortgesetzt. Sollte ein einzelner Patient bei einer bestimmten Dosisstufe eine dosislimitierende Toxizität erfahren, würden drei weitere Patienten mit dieser Dosis behandelt, um zu bestätigen, dass nicht mehr als 1/6 der Patienten eine DLT haben, bevor mit der nächsthöheren Stufe fortgefahren wird. Wenn ein Spiegel mit 2 oder mehr DLTs bei 3-6 Patienten identifiziert wurde, werden drei weitere Patienten mit der nächstniedrigeren Dosis aufgenommen, für insgesamt 6, um die Sicherheit der maximal tolerierten Dosis vor Beginn weiter zu charakterisieren den Teil der Phase II. Wenn in der ersten Kohorte eine dosislimitierende Toxizität auftritt, wird diese Kohorte auf 6 Patienten erweitert. Wenn in dieser Kohorte 2 DLTs auftreten, wird die Studie beendet.

Sobald die MTD bestimmt wurde, würde die Studie mit dem Phase-II-Teil fortfahren, und anfänglich wird insgesamt 9 Patienten die Therapie mit der maximal tolerierten Dosis verabreicht. Der Plan wird ein zweistufiges optimales Phase-II-Design von Simon verwenden. Wenn bei 0 der 9 Patienten ein klinisches Ansprechen auftritt, werden keine weiteren Patienten aufgenommen, aber wenn 1 oder mehr der ersten 9 auswertbaren Patienten, die aufgenommen wurden, ein klinisches Ansprechen zeigen, wird die Rekrutierung fortgesetzt, bis insgesamt 30 auswertbare Patienten aufgenommen wurden.

Dieses Design hat die Fähigkeit, eine Antwortrate von 5 % (p0 = 0,05) zu unterscheiden. ab einer Rücklaufquote von 25 % (p1=0,25), mit 10 % Wahrscheinlichkeit, den DMF5-Zelltherapie-Ansatz fälschlicherweise zu „akzeptieren“ (alpha=0,10), und 10 % Wahrscheinlichkeit, diese Strategie fälschlicherweise zu verwerfen, als ob sie unannehmbar schlecht wäre (Beta = 0,10). Dieses Design hat auch eine Wahrscheinlichkeit von 63 %, vorzeitig aufzuhören (bei 9 Patienten), wenn die tatsächliche Ansprechrate 5 % beträgt.