Micro RNA-122 und der klinische Verlauf von Patienten mit chronischer Hepatitis C

Von einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), einer der Hauptursachen für Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebertransplantation, sind weltweit etwa 170 Millionen Menschen betroffen. In Regionen im asiatisch-pazifischen Raum liegt die Prävalenz von HCV-Infektionen zwischen 0,3 und 12 %, wobei es geografische Unterschiede gibt. Daher sind die Prävention der HCV-Übertragung und ein frühzeitiges Eingreifen bei einer HCV-Infektion dringend erforderlich, um die leberbedingte Morbidität und Mortalität zu reduzieren oder zu stoppen.

Die Kombinationstherapie mit Peginterferon plus Ribavirin ist zum aktuellen Behandlungsstandard für Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) geworden, mit einer Gesamtansprechrate des anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) von 54–63 %. Die Behandlung mit wöchentlichem Peginterferon und gewichtsabhängigem Ribavirin über 48 Wochen hatte eine signifikant höhere SVR-Rate als die über 24 Wochen bei kaukasischen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (52 % bis 42 %). Basierend auf zahlreichen Erkenntnissen aus westlichen Ländern wird in verschiedenen Teilen der Welt eine 48-wöchige Behandlung mit Peginterferon plus gewichtsabhängiger Ribavirin-Therapie zur Behandlung einer HCV-Genotyp-1-Infektion allgemein empfohlen. Jüngste Studien für asiatische CHC-Patienten mit Genotyp 1 zeigten jedoch ein positives Ansprechen auf die Behandlung bei kaukasischen Patienten mit entweder 24 oder 48 Wochen Peginterferon plus gewichtsabhängiger Ribavirin-Therapie (50 bis 60 % für 24 Wochen; 75 bis 80 % für 48 Wochen). Im Gegensatz dazu waren die Gesamt-SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2/3-Infektion bei verschiedenen ethnischen Gruppen ähnlich.

Trotz der erhöhten SVR-Raten mit den verbesserten medizinischen Therapien kann es bei etwa 25–50 % bzw. 10–20 % der Patienten mit HCV-Genotyp 1 und HCV-Genotyp 2/3 nach Beendigung der Therapie zu einem Rückfall mit nicht nachweisbarer HCV-Virämie am Ende der Behandlung kommen. Darüber hinaus ist eine Kombinationstherapie kostspielig und kann verschiedene unerwünschte Ereignisse verursachen. Daher sollte eine individualisierte Therapie auf der Grundlage einer Ergebnisanalyse eingeführt werden, um medizinische Kosten zu sparen und eine unzureichende Behandlung zu verringern. Derzeit wird davon ausgegangen, dass die HCV-Viruskinetik das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagt. Patienten mit einer schnellen virologischen Reaktion (RVR) sind gute Prädiktoren für eine SVR; Diejenigen, die keine RVR erreichen, aber eine vollständige oder teilweise frühe virologische Reaktion (cEVR oder pEVR) erreichen, sollten einer längeren Therapie unterzogen werden. Bei Patienten, bei denen die EVR nicht erreicht wird, sollte aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit einer SVR ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Zur Vorhersage der RVR wurden verschiedene Wirts- und Virusfaktoren berücksichtigt, darunter Rasse, Geschlecht, Körpergewicht, Ausgangsviruslast und Virusgenotyp. Allerdings zielen nur wenige Studien darauf ab, die Reaktionen des Wirts auf die Mikro-RNA-Regulation während einer Interferon-basierten Therapie und ihre Beziehungen zu den gesamten Behandlungsreaktionen zu bewerten.

Mikro-RNA (miRNA) ist eine einstufige RNA, die aus 21–23 Nukleotiden besteht und die Funktion der Massage-RNA (mRNA) regulieren kann. Zu den Regulierungsmechanismen, an denen Mikro-RNA zwischen den Wirten und dem HCV-Virus beteiligt ist, gehören (1) die automatische Regulierung der HCV-mRNA durch HCV-miRNA; (2) Regulierung der Wirts-mRNA durch HCV-miRNA; und (3) Regulierung der HCV-mRNA durch Wirts-miRNA. MiR-122 ist die häufig vorkommende leberspezifische miRNA, die für eine effiziente HCV-Replikation in kultivierten Huh7-Zellen, die HCV-Replikons stabil exprimieren, von entscheidender Bedeutung ist. Diese Beobachtung weckte großes Interesse an der Rolle von mir-122 bei HCV-Infektionen und seinem Potenzial als therapeutisches Ziel. Kürzlich wurde berichtet, dass die Spiegel von miR-122 und mehreren anderen miRNAs durch IFN in Huh7-Zellen und primären Maushepatozyten reguliert werden und dass miRNAs zumindest einige Auswirkungen von IFN auf die HCV-RNA-Replikation in vitro vermitteln könnten. Kürzlich zeigte eine In-vivo-Studie für hepatisches miR-122 an 42 Patienten mit CHC, die eine IFN-basierte Therapie erhielten, dass Patienten, die nicht auf die IFN-Therapie ansprachen, deutlich verringerte miR-122-Spiegel vor der Behandlung aufwiesen. Obwohl miR-122 in der Leber reichlich vorhanden ist, gilt die Leberbiopsie immer noch als invasives Verfahren, was ihren breiten Einsatz in der klinischen Routinepraxis verhindert. Angesichts des reichlichen Blutflusses durch die Leber vermuteten wir, dass miR-122 in den Seren nachgewiesen werden kann und für das Screening und die Überwachung der Reaktionen durch serielle Bluttests verwendet werden kann. Die miRNA kann in den Seren nachgewiesen werden und ist nach 24-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur oder wiederholtem Einfrieren und Auftauen stabil. Darüber hinaus ist miRNA resistent gegen RNase und kann nach ausreichendem Einfrieren mehr als 10 Jahre lang gelagert werden. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Serum-miRNA möglicherweise für die Erkennung von Krebs und deren Behandlungsreaktionen nützlich ist. Darüber hinaus können die Serum-miR-122-Spiegel die Schwere von Leberschäden in einem Ratten-Paracetamol-Toxizitätsmodell widerspiegeln. Da miR-122 leberspezifisch ist und die miRNA in den Seren stabil ist, wollten die Forscher die Rolle von Serum und hepatischem miR-122 auf die Viruskinetik und die Behandlungsreaktionen bei HCV-Patienten untersuchen, die eine Kombinationstherapie mit Peginterferon und Ribavirin erhalten.