Exenatide (Byetta ®) Regulation der intestinalen und hepatischen Lipoproteinpartikelproduktion beim Menschen

Die Probanden erhalten eine Infusion von mit stabilen Isotopen angereichertem Acetat, Leucin und einem Glycerinbolus, um die Geschwindigkeiten der Fettsäuresynthese, des Apolipoprotein- bzw. Triglyceridumsatzes zu messen. Diese In-vivo-Methode zur Anreicherung stabiler Isotope ist weit verbreitet und wird seit mehr als 30 Jahren von Forschern auf der ganzen Welt verwendet, um den Metabolismus verschiedener Metaboliten beim Menschen zu untersuchen.

Nach einer nächtlichen Fastenzeit wird der Proband am Tag 1 der Studie gegen 9:00 Uhr ins Krankenhaus eingeliefert und ihm wird eine 30-ml-Nüchternblutprobe zur Analyse von Plasmaglukose, Gesamtplasmacholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceriden (TG ), freie Fettsäuren (FFA), Insulin, GLP-1, Wachstumshormon, Glukagon, stabile Isotopenanreicherung und eine detailliertere Analyse der triglyceridreichen Lipoprotein (TRL)-Zusammensetzung (Lipid- und Apolipoproteingehalt). Eine röntgendichte Ernährungssonde aus Polyvinyl (Entriflex NG Tube 55'' [140cm] 10fr Artikelnr. 8884721055, Kendall Products, Tyco Healthcare, Toronto, ON) wird durch die Nase in den Magen eingeführt, wobei eine ausreichende Länge für die Migration der Sonde vorgesehen ist Spitze in den Zwölffingerdarm. Dem Subjekt werden 10 mg Metoclopramid oral verabreicht, um den Transport der Spitze des Röhrchens in den Zwölffingerdarm zu erleichtern. Der Proband darf tagsüber normale Mahlzeiten zu sich nehmen, fastet jedoch über Nacht nach 19:00 Uhr und bleibt für die Dauer der Studie fasten. Wasser nach Belieben ist erlaubt. An Tag 1 gegen 15:00 Uhr bestätigt eine Röntgenaufnahme des Abdomens die Position der Röhre im Zwölffingerdarm. Um 16:00 Uhr werden 2 Infusionen in eine oberflächliche Vene in jedem Unterarm eingeführt, eine für die Infusion und eine für die Probenahme. Eine Infusion von 1-13C-Acetat (15 g in einem Beutel mit ½ N Kochsalzlösung bei 32 ml/h) beginnt, nachdem die iv eingeführt wurden, und wird für den Rest der Studie, dh 27 Stunden, infundiert.

Beginnend um 4:00 Uhr wird eine synthetische Triglycerid-Emulsion, Intralipid (20%ige Lösung, Baxter Canada), durch die Ernährungssonde in das Duodenum mit einer Rate von 40 ml/h für die Dauer des Experiments (dh bis 19:00 Uhr an diesem Abend) infundiert. Dies wird einen stabilen Zustand im gefütterten Zustand für die anschließende Beurteilung der Kinetik des Lipoproteinumsatzes liefern.

Die Probanden erhalten in zufälliger Reihenfolge entweder Exenatid 10 mg oder ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung subkutan um 7 Uhr am Tag 2 des Krankenhausaufenthalts (d. h. um -2 Stunden) während der ersten der beiden Studien. Die Pankreasklemme beginnt um 7 Uhr morgens (–2 Stunden) unmittelbar nach der Verabreichung von entweder Exenatid oder Kochsalzlösung und wird während der folgenden 12 Stunden (bis 19 Uhr) fortgesetzt. . Während der Pankreasklemme erhalten die Probanden eine iv-Infusion von Glucagon (0,65 ng/kg/min), Wachstumshormon (Humatrope, 3,0 ng/kg/min), Somatostatin (Sandostatin, 25 µg/h) und Insulin (Novolin R, 0,05 mU/kg/min).

Um 9:00 Uhr (wir bezeichnen diesen Zeitpunkt als 0 h der Lipoproteinumsatzstudie) beginnt die Lipoproteinumsatzstudie. Ein iv Bolus von deuteriertem Glycerol (d5-Glycerol, 75 mmol/kg) wird verabreicht, gefolgt von einer geprimten konstanten Infusion von deuteriertem Leucin; d3-Leucin (10 mmol/kg Bolus, gefolgt von 10 mmol/kg/h für 10 Stunden). Blutproben werden vor und in regelmäßigen Zeitabständen für 10 Stunden nach dem iv Bolus von d3-Glycerin und Beginn der konstanten Infusion von d3-Leucin (zur Beurteilung der Lipoproteinkinetik) entnommen. Blutproben werden vor (30 ml bei -2 Std., 10 ml bei -1 Std. und 30 ml bei 0 Std.) und 5 Min. und 15 Min. (jeweils 10 ml) und dann jeweils 30 ml bei 30 Min., 1 Std., 2 Std., 3 Std., 4 Std., 5 Std., 6 Std. (nur 10 ml), 7 h, 8 h, 9 h und 10 h nach Verabreichung von d5-Glycerin und Beginn der d3-Leucin-Infusion.