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Wirksamkeit und Sicherheit von Neridronat (Nerixia®) zur Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit TM und TI (Nerixia)

3. Februar 2020 aktualisiert von: Dr. Gian Luca Forni, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera

Eine randomisierte, offene therapeutische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Neridronat (Nerixia®) bei der Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit Thalassemia Major und schwerer Thalassemia Intermedia.

Eine italienische, multizentrische, randomisierte, offene therapeutische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Neridronat bei der Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit Thalassemia Major und Severe Thalassemia Intermedia.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wird bei jedem Besuch durch Messung dieser Parameter bewertet:

  • hämatologisch: Hämochrom
  • Blutchemie: Kreatinin, BUN, AST, ALT, Ca, P, Proteinelektrophorese, Gesamtproteine.

Die Prävalenz von ektopischer Verkalkung und Pseudoxantoma Elasticum (PXE)-ähnlichem Syndrom und deren Nachsorge werden zu Beginn der Studie im Vergleich zu 24 Monaten durch körperliche Untersuchung, Echographie des Abdomens und Untersuchung des Augenhintergrunds bewertet.

Während der Studie werden andere bekannte Risikofaktoren für Osteoporose erfasst, einschließlich Prävalenz und Inzidenz von Knochenbrüchen und, falls durchgeführt, Polimorphismen COLIA1.

Zu Beginn der Studie und nach 12 und 24 Monaten wird eine Morphometrie-DXA durchgeführt, um das Vorhandensein von Knochendeformitäten zu beurteilen.

Darüber hinaus werden Daten zur Lebensqualität und zum Symptom Schmerz durch die Anwendung der Skala SF-36 ausgewertet.

Nach 12 Monaten wird eine intratriale Analyse der Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter durchgeführt, um mögliche Änderungen am Studiendesign einzuführen und über die Fortsetzung der Studie zu entscheiden

Während der Studie werden alle unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Ziel der Studie Aufgrund des globalen Therapieansatzes ist die Prognose von Thalassemia Major und Severe Thalassemia Intermedia derzeit offen. Regelmäßige Transfusionsregime von Kindheit an und eine frühe Eisenchelattherapie verhindern Knochendeformitäten, die in der Vergangenheit diese Krankheit charakterisierten, obwohl laut mehreren Autoren ein hoher Prozentsatz der Patienten an Osteopenie-Osteoporose leidet. Diese anhaltende Komplikation kann durch einen oder mehrere koexistierende Faktoren wie Anämie, genetische Faktoren, am Knochenstoffwechsel beteiligte Sexualhormone, Eisen- und Chelattherapie, Hypothyreose, niedrige oder subnormale Konzentrationen von Vitamin D im Serum usw. erklärt werden.

Durch eine im Zentrum von Genua durchgeführte Umfrage zur Lebensqualität stellte sich heraus, dass Schmerz der einzige Parameter ist, der in Betracht gezogen werden kann, um Patienten mit Thalassemia Major von gesunden Patienten im gleichen Alter zu unterscheiden. Häufiger sind Schmerzen in den Lendenwirbeln lokalisiert, sie werden oft mit ungültigen Bildern beschrieben und müssen auf Osteoporose der Wirbelkörper zurückgeführt werden.

Die Inzidenz von Spontanfrakturen, die in spezialisierten Zentren beobachtet werden, die diese Pathologien behandeln, nimmt zu.

Thalassemia Intermedia ist eine heterogene klinische Entität, die ein breites Spektrum an Phänotypen von leichten bis zu schweren Formen umfasst. Bei den milden Formen liegen die Hämoglobinspiegel zwischen 8-9 g/dl, was ohne die Notwendigkeit einer regelmäßigen Transfusionstherapie stabil ist, es sei denn, eine zwischenzeitliche Episode verschlimmert die Anämie; es wird keine Expansion des Knochenmarks beobachtet. Demgegenüber gibt es Formen mit anhaltend schwerer Anämie (6,5-7,5 g/dl) mit deutlich ineffektiver Erythropoese. In diesen Fällen, insbesondere wenn die Diagnose im Kindesalter gestellt wird, sollten die Patienten ein Transfusionsschema erhalten, das den Major-Formen mit ähnlichen Komplikationen wie Osteoporose ähnelt.

Aus diesen Gründen sind bei Patienten, die von schwerer Thalassämie intermedia und von Thalassämie betroffen sind, eine umfassende Prävention und Früherkennung von Osteoporose sowie die Behandlung der bestehenden Krankheit wichtig, um sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung zu verbessern.

In therapeutischen Studien haben sich die zuvor beschriebenen Bisphosphonate aufgrund ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Knochenresorption und ihrer relativ geringen Nebenwirkungen, die zu einer Erhöhung der Knochendichte führen, als wirksam erwiesen. Da alle vorherigen Studien an einer kleinen Anzahl von Patienten durchgeführt wurden, schlagen wir eine randomisierte, offene große multizentrische Studie vor, um die Wirksamkeit von Neridronat zu testen. Die Möglichkeit, dieses Medikament alle 90 Tage intravenös zu verabreichen, macht die Dosierungsschemata einfach und reduziert die Häufigkeit der Verabreichung. Dies sind wichtige Faktoren, um die Therapietreue bei Patienten zu verbessern, die bereits einer hohen täglichen therapeutischen Belastung ausgesetzt sind.

Hauptziele Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Neridronat (einem Aminobisphosphonat der dritten Generation, dessen Fähigkeit zur Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption in mehreren klinischen Studien nachgewiesen wurde) zur Erhöhung der gemessenen Knochendichte (BMD). durch doppelte Röntgendensitometrie (DXA). Die Knochendensitometrie wird beim basalen Screening und dann 6, 12, 18, 24 Monate nach Beginn der Behandlung durchgeführt.

Sekundäre Ziele Die Wirkung von Neridronat auf den Knochenumsatz wird durch knochenalkalische Phosphatase (BALP) und Telopeptid C-terminal von Seric-Kollagen Typ 1 (CTX-s) beim Screening und dann nach 6, 12, 18, 24 Monaten bewertet Beginn der Behandlung.

Die Dosierung der Marker wird zentralisiert. Studiendesign Eine italienische, multizentrische, randomisierte, unverblindete therapeutische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Neridronat bei der Behandlung von Osteoporose bei Patienten mit Thalassemia Major und schwerer Thalassemia Intermedia.

Die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels wird bei jedem Besuch durch Messung dieser Parameter bewertet:

  • hämatologisch: Hämochrom
  • Blutchemie: Kreatinin, BUN, AST, ALT, Ca, P, Proteinelektrophorese, Gesamtproteine.

Die Prävalenz von ektopischer Verkalkung und Pseudoxantoma Elasticum (PXE)-ähnlichem Syndrom und deren Nachsorge werden zu Beginn der Studie im Vergleich zu 24 Monaten durch körperliche Untersuchung, Echographie des Abdomens und Untersuchung des Augenhintergrunds bewertet.

Während der Studie werden andere bekannte Risikofaktoren für Osteoporose aufgezeichnet, einschließlich Prävalenz und Inzidenz von Knochenbrüchen und, falls durchgeführt, Polimorphismen COLIA1. Zu Beginn der Studie und nach 12 und 24 Monaten morphometrische DXA zur Bewertung des Vorhandenseins von Knochendeformitäten Darüber hinaus werden Daten zur Lebensqualität und zum Symptomschmerz durch die Anwendung der Skala SF-36 ausgewertet.

Während der Studie werden alle unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet

Erweiterungsstudium:

Ziele der Erweiterungsstudie

  1. In-vitro-Analyse der Auswirkungen von Eisenüberladung und chelatbildenden Molekülen auf das Wachstum mesenchymaler Stammzellen und die osteogene Differenzierung
  2. Bewertung der Wirkungen von Neridronat auf die Proliferation und Differenzierung normaler und thalassämischer MSCs.
  3. Phänotypische Charakterisierung von MSCs, die aus mit oder ohne Neridronat behandelten Thalassämiepatienten hergestellt wurden Studiendesign A. In-vitro-Analyse der Wirkungen von Eisenüberladung und chelatbildenden Molekülen auf das Wachstum von MSCs und die osteogene Differenzierung B. Bewertung der Wirkungen von Neridronat auf die Proliferation von normalen und thalasämischen MSCs und Differenzierung.

C. Phänotypische Charakterisierung von MSCs, die aus Thalassämie-Patienten hergestellt wurden, die mit oder ohne Neridronat behandelt wurden. A. In-vitro-Analyse der Wirkungen von Eisenüberladung und chelatbildenden Molekülen auf das MSC-Wachstum und die osteogene Differenzierung

  1. Vorbereitung einer Sammlung von mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks von normalen Probanden Um MSCs zu isolieren und vorzubereiten, werden wir das ausführlich in Oliva et. Al. (Molek. und Zelle. Biochem., 2003, 247:55-60). Die Einzelheiten der MSC-Herstellung sind in den Anhängen angegeben.

    Die Zellen exprimierten spezifische Oberflächenmarker wie CD13, CD29, CD44, CD105, CD166 und waren negativ für die hämatopoetischen Zellmarker CD14, CD34 und CD45.

    Auf diese Weise bereiten wir eine normale MSC-Bank vor, auf der die Experimente durchgeführt werden. Derzeit haben wir bereits mehr als 10 Präparate von MSCs von normalen Probanden zur Verfügung.

  2. Analyse der Auswirkungen einer Eisenüberladung auf die Proliferation und Differenzierung von MSCs Obwohl allgemein bekannt ist, dass Thalassämie-Patienten einer Eisenüberladung unterliegen, sind in der Literatur keine Daten zu den Auswirkungen dieses Metalls auf die Proliferation und Differenzierung von MSCs verfügbar. Zu diesem Zweck werden wir wie unten angegeben vorgehen. Wir werden die Proliferationsrate und die intrazellulären Eisen- und Ferritinspiegel in MSCs in der logarithmischen Phase bewerten, die mit steigenden Eisenkonzentrationen inkubiert werden, beginnend mit physiologischen Blutmengen, d. h. 2-18 Mikrogramm/ml, bis zum Erreichen von 10-fach höheren Werten, ähnlich den auftretenden bei Thalassämiepatienten. Wir werden die Wirkung auf die Wachstumsrate durch direkte Zellzählung, MTT-Vitalitätstest und 3H-Thymidin-Einbau (DNA-Synthese) analysieren.

    Anschließend werden wir die Auswirkungen einer Eisenüberladung auf die Spiegel des Hauptproteinprodukts von MSCs, nämlich Typ-I-Kollagen, gemäß dem berichteten Protokoll analysieren. Konfluente Kulturen früher Passagen (0–3) von MSCs, unbehandelt und mit Eisenüberladung behandelt, werden tripsinisiert, gezählt und bei 800 × g zentrifugiert. Die Pellets werden in 0,5 M Essigsäure, die 250 Mikrogramm/ml Pepsin enthält, resuspendiert.

    Nach 16 Stunden leichtem Schütteln bei 4°C wird der unlösliche Rückstand bei 20.000 x g für 1 Stunde pelletiert, in Laufpuffer solubilisiert und durch 6 % SDS-PAGE analysiert. Danach werden die Proteine ​​auf eine Nitrozellulosemembran geblottet und mit monoklonalen Kaninchen-Antikörpern inkubiert, die spezifisch für menschliches Typ-I-Kollagen sind. Die immunreaktiven Banden werden dann mit Meerrettichperoxidase-konjugierten Sekundärantikörpern inkubiert und mittels verstärkter Chemolumineszenztechnik (ECL) nachgewiesen.

    Die Auswirkungen auf die Differenzierung werden durch Analyse der Expression spezifischer Marker des osteoblastischen Phänotyps, nämlich der Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Osteocalcinproduktion, bewertet. Darüber hinaus werden wir die osteogene Kapazität von MSCs bewerten, die durch die Mineralisierung der extrazellulären Matrix ausgedrückt wird. Konfluente Kulturen werden mit einem osteogenen Medium inkubiert, das aus Dexametason 100 nM und Beta-Glycerophosphat 10 mM besteht. Bei vorhandener osteogener Kapazität treten innerhalb von 2-4 Wochen Kalzifikationsknoten auf. Um die Matrixmineralisierung weiter zu bestätigen, werden wir den Calciumspiegel messen und abschließend eine spezifische Färbung nach der von-Kossa-Methode durchführen.

  3. Analyse der Wirkungen von Eisen-chelatisierenden Molekülen auf die Proliferation und Differenzierung von MSCs Wir werden die Wirkungen von DFO bewerten, das trotz der bekannten Nachteile und Toxizität das bislang am häufigsten verwendete Chelatbildner in der Therapie von Thalassämie darstellt. MSC-Kulturen, unbehandelt oder mit Eisenüberladung behandelt, werden mit DFO in Konzentrationen versetzt, die denen ähneln, die in vivo nach der Arzneimittelverabreichung an Thalassämie-Patienten erhalten werden. Wir werden die Wirkung der Behandlung auf die Wachstumsrate, den Kollagen-Typ-I-Spiegel, die Aktivität der alkalischen Phosphatase, die Osteocalcinproduktion sowie die osteogene Kapazität analysieren.
  4. Charakterisierung von Zellzykluskomponenten in MSCs, die einer Eisenüberladung und/oder DFO ausgesetzt sind Es ist allgemein bekannt, dass die Charakterisierung von Zellzykluskomponenten die Basis für das Verständnis von Schlüsselereignissen von Proliferations- und Differenzierungsprozessen darstellt.

Somit wurden Zellextrakte, die von beiden wie oben beschrieben behandelten MSC-Zellpopulationen erhalten wurden (d. h. Eisen, DFO oder Eisenüberladung und/oder Desferrioxamin) werden durch Immunoblotting unter Verwendung von Antikörpern gegen mehrere Zyklusproteinkomponenten analysiert. Darunter insbesondere: Cyclin D1, D2 und D3, Cyclin E, Cyclin A; CDK4, CDK6, CDK2 und CDK1; S. 16, S. 14, S. 15, S. 21 und S. 27. Darüber hinaus werden die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins und die cdk-Aktivitäten analysiert.

B. Bewertung der Wirkungen von Neridronat auf die Proliferation und Differenzierung normaler und thalassämischer MSCs.

Das Ziel dieser Studie wird die In-vitro-Analyse der Wirkungen von Neridronat auf normale und thalasämische menschliche MSCs sein. Insbesondere werden wir bewerten, ob das Medikament, das in Konzentrationen zwischen 10 (-4) M und 10 (-6) M getestet wurde, was 10 (-5) M der therapeutischen Dosis entspricht, die Lebensfähigkeit, Proliferation und Zellaktivität von MSCs beeinflusst. Die Auswirkungen auf die Proliferation werden im Hinblick auf den Einbau von 3 H-Thymidin, den MTT-Test und die Modulation des Zellzyklusmotors bewertet. Die Wirkung auf die Differenzierung wird durch Analyse der Expression spezifischer Marker, nämlich Kollagenspiegel Typ I, Aktivität der alkalischen Phosphatase und Osteocalcinproduktion, bewertet. Darüber hinaus werden wir die osteogene Kapazität von MSCs bewerten, die durch die Mineralisierung der extrazellulären Matrix, durch die Messung des Calciumspiegels und durch von-Kossa-Färbung ausgedrückt wird.

C. Phänotypische Charakterisierung von MSCs, die aus mit oder ohne Neridronat behandelten Thalassämiepatienten hergestellt wurden Das Ziel dieser Studie wird es sein zu untersuchen, ob die Behandlung von Thalassämiepatienten mit Neridronat den osteoporotischen Zustand positiv beeinflussen und gleichzeitig die osteogene Kapazität verbessern könnte MSCs. Daher werden wir MSCs von Thalassämiepatienten präparieren, die mit Neridronat behandelt wurden oder nicht, und sie gemäß Standardverfahren kultivieren. Insbesondere werden wir die Wachstumsrate, die Zellzyklusmaschinerie, den Kollagenspiegel, die AP-Aktivität und die Osteocalcinsynthese analysieren. Am wichtigsten werden wir die Mineralisierung der extrazellulären Matrix bewerten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

120

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • Brindisi, Italien
        • Divisione di Ematologia, Ospedale "Perrino"
      • Ferrara, Italien
        • Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Pediatria, Università di Ferrara
      • Genova, Italien, 16128
        • Centro della Microcitemia e delle Anemie Congenite - Ematologia E.O. Ospedali Galliera
      • Genova, Italien, 16128
        • SC Geriatria E.O. Ospedali Galliera
      • Milano,, Italien, 20100
        • Centro Anemie Congenite, Ospedale Maggiore Policlinico, IRCCS, University of Milan
      • Palermo, Italien
        • U.O. "Ematologia II con Talassemia" A.O. " V. Cervello
      • Palermo, Italien
        • U.O. Pediatria II, A.O. "Villa Sofia"
      • Reggio Calabria, Italien
        • Centro Microcitemia, A.O. B.M.M.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit einem BMD-Z-Score von 9 g/dl.

Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

Ausschlusskriterien:

Intravenöse Gabe von Bisphosphonaten innerhalb der letzten 2 Jahre

Verabreichung von Dibisphosphonaten per os, sofern nicht wie folgt ausgewaschen:

1 Jahr, wenn > 8 Wochen 2 Wochen und 1,5 mg/dl) Neoplastische Erkrankung Patienten mit mittleren Alaninaminotransferase-ALT-Spiegeln > 300 U/l und Patienten mit Schwankungen von AST oder AST von 300 % innerhalb des Jahres vor der Randomisierung. (Mindestens 4 Misurationen über 12 Monate) Systemische Herz-Kreislauf-, Nieren-, Lebererkrankungen etc., die den Patienten daran hindern würden, sich dem Studienmedikament zu unterziehen. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bisphosphonaten. Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien und Patienten, die als potenziell unzuverlässig und/oder nicht kooperativ angesehen werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Neridronato
Thalassämie Major oder Schwere Thalassämie Intermedia
Neridronat ist ein Aminobisphosphonat der dritten Generation, dessen Fähigkeit zur Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption in mehreren klinischen Studien nachgewiesen wurde und das auch in hohen Dosen allgemein gut verträglich ist. Dank dieser Eigenschaften wurde es bei der Behandlung verschiedener Knochenerkrankungen wie Morbus Paget und Osteogenesis Imperfecta eingesetzt. Intravenös oder oral (Tabletten) verabreichtes Neridronat reduziert sowohl die Spiegel der alkalischen Knochenphosphatase als auch der anderen Marker der Knochenresorptionsaktivität. Kürzlich wurde es vom italienischen Gesundheitsministerium für die Vermarktung mit der Indikation „Osteogenesis Imperfecta“ zugelassen.
Kein Eingriff: Placebo
Thalassämie Major oder Schwere Thalassämie Intermedia

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Gian Luca Forni, MD, Centro della Microcitemia e delle Anemie Congenite E.O. Ospedali Galliera- Genova Italy
  • Hauptermittler: Ernesto Palummeri, MD, S.C. Geriatria E.O. Ospedali Galliera - Genova Italy

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juni 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

8. Juni 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

9. Juni 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Februar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Februar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Neridronat

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