Panobinostat und Ruxolitinib bei primärer Myelofibrose, postpolyzythäischer Vera-Myelofibrose oder postessentieller Thrombozythämie-Myelofibrose

Im Jahr 2011 konzentrierten sich die Behandlungsziele bei MF auf symptomorientierte Linderung und Lebensqualität. Sowohl Ruxolitinib als auch Panobinostat hatten als Einzelwirkstoffe eine signifikante Verbesserung dieser beiden Behandlungsziele gezeigt und Ruxolitinib hatte auch eine stärkere Verringerung der Splenomegalie im Vergleich zum damaligen Behandlungsstandard gezeigt. Um den Nutzen von Ruxolitinib bei MF-Patienten zu verstärken, wurde dem Behandlungsschema Panobinostat hinzugefügt, um synergistisch bei der Blockade des fehlregulierten Signalwegs zu wirken, der diese Krankheit auslöst.

Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt – einer Eskalationsphase und einer Expansionsphase.

Eskalationsphase: Die Studie nutzte das Bayesian Logistic Regression Model (BLRM), das eine Eskalation mit Überdosiskontrolle (EWOC) beinhaltet, eine bewährte Methode zur Dosissteigerung in onkologischen Studien. Im Anschluss an diesen Prozess erhielten aufeinanderfolgende Kohorten von drei neu aufgenommenen Patienten steigende Dosen von Ruxolitinib und Panobinostat, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) oder die empfohlene Phase-II-Dosis (RPIID) ermittelt wurde. Sobald der Verdacht auf MTD und/oder RPIID bei mindestens 3 Patienten bestand, wurden weitere Patienten in die gleiche Kohortenebene aufgenommen, um eine Mindestzahl von 9 auswertbaren Patienten zu erreichen. Der Prozess umfasste auch Sicherheits-, PK/PD-Bewertungen und Schätzungen der Wirksamkeit auf der Grundlage von Messungen der Milzreduktion bei jeder Dosisstufe.

Erweiterung: Nach der Bestimmung von MTD und/oder RPIID wurde eine Dosiserweiterungsphase bei dieser Dosis durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination weiter zu definieren. Mindestens 13 und höchstens 23 zusätzliche Patienten sollten in die Expansionsphase aufgenommen werden.