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Mechanismen des Zelltods bei spinaler Muskelatrophie

19. Februar 2020 aktualisiert von: Matthew E. R. Butchbach, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Spinale Muskelatrophie ist eine genetisch bedingte Krankheit, die Motoneuronen im Rückenmark betrifft und zu Muskelschwund und -schwäche führt. Das für die Grunderkrankung verantwortliche Gen wird SMN oder Survival-Motoneuron-Gen genannt. Personen mit SMA fehlt entweder eine Kopie des Gens oder sie haben eine Mutation im Gen. Obwohl das Gen identifiziert wurde, ist nicht vollständig geklärt, wie es tatsächlich das Absterben der Motoneuronen verursacht und zu Muskelschwund und -schwäche führt. Die Forscher haben herausgefunden, dass Hautzellen von Kindern mit SMA tendenziell anfälliger für den Zelltod sind, wenn sie zelltodauslösenden Mitteln ausgesetzt werden. In diesem Protokoll möchten die Forscher die Mechanismen untersuchen, durch die diese Zellen sterben, wenn sie diesen Mitteln ausgesetzt werden, und wie dies mit dem Gendefekt und der Krankheit zusammenhängen kann.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Detaillierte Beschreibung

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch Degeneration von Motoneuronen und fortschreitende Muskelatrophie gekennzeichnet ist. Die Krankheit ist eine der häufigsten genetischen Ursachen für den Tod von Säuglingen. Das für SMA verantwortliche Gen, Survival Moto Neuron (SMN), existiert beim Menschen in zwei nahezu identischen Kopien (SMN1 und SMN2). Nur die Deletion oder Mutation(en) der Telomerkopie des Gens (SMN1) verursacht die Krankheit. Es ist bekannt, dass das SMN-Protein beim Zusammenbau des RNA-Spleißkomplexes wirkt, jedoch sind der/die Mechanismus(en), durch den/die SMN-Mangel den Zelltod bei SMA verursacht, nicht klar. Das langfristige Ziel besteht darin, den Mechanismus bzw. die Mechanismen des Todes von Motoneuronen bei SMA zu verstehen und ein Mittel zur Vorbeugung zu entwickeln. Es wurde berichtet, dass das SMN-Protein einige überlebensfördernde Funktionen in kultivierten Zellen hat. Vorläufige Studien zeigen, dass Hautfibroblasten von SMA-Patienten empfindlicher auf bestimmte todesfördernde Stimuli reagieren als Kontrollfibroblasten. Die Forscher nehmen an, dass das SMN-Protein direkt am Zellüberleben beteiligt ist und dass der Verlust dieser Überlebensfunktion von SMA zum Tod von Motoneuronen bei SMA führt. Die Forscher werden Fibroblasten von SMA-Patienten, Fibroblasten von Kontrollen ohne SMA, Motoneuronen-ähnliche Zelllinien (wie NSC-34) und primäre Motoneuronenkulturen von Nagetieren als Modellsysteme verwenden, um unsere Hypothese zu testen. Die Forscher werden die Wirkung der Expression des SMN-Proteins bei der Regulierung des Zelltods von SMA-Fibroblasten bestimmen. Die Forscher werden die Rolle von SMN beim Überleben neuronaler Zellen weiter untersuchen. Abschließend werden die Forscher den/die biologischen Wege des SMN-vermittelten Zellschutzes bestimmen. Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Studien werden einen Einblick in den/die Mechanismus(en) geben, durch den/die SMN Zellen vor dem Tod schützt, und wie eine Abnahme der SMN-Funktion zum SMA-Phänotyp führt. Letztendlich könnten die gewonnenen Informationen dazu führen, therapeutische Strategien für SMA zu entwickeln.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

25

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

    • Delaware
      • Wilmington, Delaware, Vereinigte Staaten, 19803
        • Alfred I. DuPont Hospital for Children
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Vereinigte Staaten, 32207
        • Nemours Children's Specialty Care, Jacksonville

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 21 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

In diese Studie werden Kinder mit spinaler Muskelatrophie (SMA) aufgenommen.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • SMA-Diagnose vom Neurologen bestätigt

Ausschlusskriterien:

  • Nicht als Patient in einer teilnehmenden Einrichtung von Nemours gesehen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
SMN-Lokalisierung in SMA-Fibroblasten
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Etablierte Fibroblastenlinien von SMA-Patienten werden mit gegen SMN gerichteten Antikörpern immunmarkiert und auf Veränderungen in der Kernlokalisation von SMN in Edelsteinen untersucht.
bis zu 2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
SMN-Isoform-mRNA-Spiegel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die Mengen an SMN- und SMNdelta7-mRNA-Transkripten in voller Länge (ohne Exon 7) werden mit quantitativer PCR gemessen.
bis zu 2 Jahre
Proteinspiegel mutmaßlicher phänotypischer SMA-Modifikatoren
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die Konzentrationen zuvor identifizierter Modifikatoren des klinischen SMA-Phänotyps (d. h. Plastin-3 und ZPR-1) werden per Immunoblot untersucht.
bis zu 2 Jahre
Zelllebensfähigkeit als Antwort auf DNA-schädigende Mittel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die Reaktionsfähigkeit von SMA-Fibroblasten auf DNA-schädigende Mittel wie Camptothecin, Etoposid, Bleomycin und Actinomycin D wird mithilfe von Zellviabilitätsassays gemessen
bis zu 2 Jahre
SMN-Proteinspiegel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die SMN-Proteinspiegel werden durch Immunoblot gemessen.
bis zu 2 Jahre
Zelllebensfähigkeit als Reaktion auf Zelltod-induzierende Mittel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die Reaktionsfähigkeit von SMA-Fibroblasten auf Zelltod-induzierende Wirkstoffe wie Staurosporin, Tunicamycin und Wasserstoffperoxid wird mithilfe von Zellviabilitätsassays untersucht.
bis zu 2 Jahre
SMN2-Kopiennummer
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Die SMN2-Kopienzahl wird durch quantitative PCR von genomischer DNA bestimmt, die aus etablierten Fibroblastenlinien isoliert wurde.
bis zu 2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Matthew ER Butchbach, Ph.D., Nemours Biomedical Research

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Dezember 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Dezember 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

21. Februar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Februar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

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Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte Daten werden nach der Veröffentlichung zur Verfügung gestellt.

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Klinische Studien zur Spinale Muskelatrophie

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