- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT01754441
Mechanismen des Zelltods bei spinaler Muskelatrophie
19. Februar 2020 aktualisiert von: Matthew E. R. Butchbach, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Spinale Muskelatrophie ist eine genetisch bedingte Krankheit, die Motoneuronen im Rückenmark betrifft und zu Muskelschwund und -schwäche führt.
Das für die Grunderkrankung verantwortliche Gen wird SMN oder Survival-Motoneuron-Gen genannt.
Personen mit SMA fehlt entweder eine Kopie des Gens oder sie haben eine Mutation im Gen.
Obwohl das Gen identifiziert wurde, ist nicht vollständig geklärt, wie es tatsächlich das Absterben der Motoneuronen verursacht und zu Muskelschwund und -schwäche führt.
Die Forscher haben herausgefunden, dass Hautzellen von Kindern mit SMA tendenziell anfälliger für den Zelltod sind, wenn sie zelltodauslösenden Mitteln ausgesetzt werden.
In diesem Protokoll möchten die Forscher die Mechanismen untersuchen, durch die diese Zellen sterben, wenn sie diesen Mitteln ausgesetzt werden, und wie dies mit dem Gendefekt und der Krankheit zusammenhängen kann.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch Degeneration von Motoneuronen und fortschreitende Muskelatrophie gekennzeichnet ist.
Die Krankheit ist eine der häufigsten genetischen Ursachen für den Tod von Säuglingen.
Das für SMA verantwortliche Gen, Survival Moto Neuron (SMN), existiert beim Menschen in zwei nahezu identischen Kopien (SMN1 und SMN2).
Nur die Deletion oder Mutation(en) der Telomerkopie des Gens (SMN1) verursacht die Krankheit.
Es ist bekannt, dass das SMN-Protein beim Zusammenbau des RNA-Spleißkomplexes wirkt, jedoch sind der/die Mechanismus(en), durch den/die SMN-Mangel den Zelltod bei SMA verursacht, nicht klar.
Das langfristige Ziel besteht darin, den Mechanismus bzw. die Mechanismen des Todes von Motoneuronen bei SMA zu verstehen und ein Mittel zur Vorbeugung zu entwickeln.
Es wurde berichtet, dass das SMN-Protein einige überlebensfördernde Funktionen in kultivierten Zellen hat.
Vorläufige Studien zeigen, dass Hautfibroblasten von SMA-Patienten empfindlicher auf bestimmte todesfördernde Stimuli reagieren als Kontrollfibroblasten.
Die Forscher nehmen an, dass das SMN-Protein direkt am Zellüberleben beteiligt ist und dass der Verlust dieser Überlebensfunktion von SMA zum Tod von Motoneuronen bei SMA führt.
Die Forscher werden Fibroblasten von SMA-Patienten, Fibroblasten von Kontrollen ohne SMA, Motoneuronen-ähnliche Zelllinien (wie NSC-34) und primäre Motoneuronenkulturen von Nagetieren als Modellsysteme verwenden, um unsere Hypothese zu testen.
Die Forscher werden die Wirkung der Expression des SMN-Proteins bei der Regulierung des Zelltods von SMA-Fibroblasten bestimmen.
Die Forscher werden die Rolle von SMN beim Überleben neuronaler Zellen weiter untersuchen.
Abschließend werden die Forscher den/die biologischen Wege des SMN-vermittelten Zellschutzes bestimmen.
Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Studien werden einen Einblick in den/die Mechanismus(en) geben, durch den/die SMN Zellen vor dem Tod schützt, und wie eine Abnahme der SMN-Funktion zum SMA-Phänotyp führt.
Letztendlich könnten die gewonnenen Informationen dazu führen, therapeutische Strategien für SMA zu entwickeln.
Studientyp
Beobachtungs
Einschreibung (Tatsächlich)
25
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Delaware
-
Wilmington, Delaware, Vereinigte Staaten, 19803
- Alfred I. DuPont Hospital for Children
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-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Vereinigte Staaten, 32207
- Nemours Children's Specialty Care, Jacksonville
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Nicht älter als 21 Jahre (Kind, Erwachsene)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Ja
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Probenahmeverfahren
Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe
Studienpopulation
In diese Studie werden Kinder mit spinaler Muskelatrophie (SMA) aufgenommen.
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- SMA-Diagnose vom Neurologen bestätigt
Ausschlusskriterien:
- Nicht als Patient in einer teilnehmenden Einrichtung von Nemours gesehen
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
SMN-Lokalisierung in SMA-Fibroblasten
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
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Etablierte Fibroblastenlinien von SMA-Patienten werden mit gegen SMN gerichteten Antikörpern immunmarkiert und auf Veränderungen in der Kernlokalisation von SMN in Edelsteinen untersucht.
|
bis zu 2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
SMN-Isoform-mRNA-Spiegel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die Mengen an SMN- und SMNdelta7-mRNA-Transkripten in voller Länge (ohne Exon 7) werden mit quantitativer PCR gemessen.
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bis zu 2 Jahre
|
Proteinspiegel mutmaßlicher phänotypischer SMA-Modifikatoren
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die Konzentrationen zuvor identifizierter Modifikatoren des klinischen SMA-Phänotyps (d. h.
Plastin-3 und ZPR-1) werden per Immunoblot untersucht.
|
bis zu 2 Jahre
|
Zelllebensfähigkeit als Antwort auf DNA-schädigende Mittel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die Reaktionsfähigkeit von SMA-Fibroblasten auf DNA-schädigende Mittel wie Camptothecin, Etoposid, Bleomycin und Actinomycin D wird mithilfe von Zellviabilitätsassays gemessen
|
bis zu 2 Jahre
|
SMN-Proteinspiegel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die SMN-Proteinspiegel werden durch Immunoblot gemessen.
|
bis zu 2 Jahre
|
Zelllebensfähigkeit als Reaktion auf Zelltod-induzierende Mittel
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die Reaktionsfähigkeit von SMA-Fibroblasten auf Zelltod-induzierende Wirkstoffe wie Staurosporin, Tunicamycin und Wasserstoffperoxid wird mithilfe von Zellviabilitätsassays untersucht.
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bis zu 2 Jahre
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SMN2-Kopiennummer
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
|
Die SMN2-Kopienzahl wird durch quantitative PCR von genomischer DNA bestimmt, die aus etablierten Fibroblastenlinien isoliert wurde.
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bis zu 2 Jahre
|
Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Matthew ER Butchbach, Ph.D., Nemours Biomedical Research
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Stabley DL, Holbrook J, Harris AW, Swoboda KJ, Crawford TO, Sol-Church K, Butchbach MER. Establishing a reference dataset for the authentication of spinal muscular atrophy cell lines using STR profiling and digital PCR. Neuromuscul Disord. 2017 May;27(5):439-446. doi: 10.1016/j.nmd.2017.02.002. Epub 2017 Feb 6.
- Stabley DL, Harris AW, Holbrook J, Chubbs NJ, Lozo KW, Crawford TO, Swoboda KJ, Funanage VL, Wang W, Mackenzie W, Scavina M, Sol-Church K, Butchbach ME. SMN1 and SMN2 copy numbers in cell lines derived from patients with spinal muscular atrophy as measured by array digital PCR. Mol Genet Genomic Med. 2015 Jul;3(4):248-57. doi: 10.1002/mgg3.141. Epub 2015 Mar 21.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. Mai 2008
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. Februar 2020
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. Februar 2020
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
13. Dezember 2012
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
18. Dezember 2012
Zuerst gepostet (Schätzen)
21. Dezember 2012
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
21. Februar 2020
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
19. Februar 2020
Zuletzt verifiziert
1. Februar 2020
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neurologische Manifestationen
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Neurodegenerative Krankheiten
- Neuromuskuläre Manifestationen
- Pathologische Zustände, Anatomisch
- Erkrankungen des Rückenmarks
- Motoneuron-Krankheit
- Muskelatrophie
- Atrophie
- Muskelatrophie, Wirbelsäule
Andere Studien-ID-Nummern
- 82008
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Anonymisierte Daten werden nach der Veröffentlichung zur Verfügung gestellt.
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