Optimierung von Lungenrehabilitationsprogrammen: die OPTION-Studie (OPTION)

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie mit 3 parallelen Interventionsarmen und Verblindung der Ergebnisprüfer. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip einem von drei Trainingsarmen zugeordnet: CT80, CTVT oder IT. Die Dauer der Trainingsphase wird für jeden Arm so angepasst, dass der Gesamtarbeitsaufwand jedem Arm entspricht. Die Trainingsintensität wird mit Herzfrequenzmessern (HR) ermittelt. Häufigkeit und Dauer des Trainings wurden auf der Grundlage der neuesten Richtlinien zur Lungenrehabilitation (PR) ausgewählt. Nach Abschluss der 12-wöchigen Intervention erhalten die Probanden standardisierte Übungsempfehlungen, die sie zu Hause oder in der Gemeinde bis zu ihrer einjährigen Nachuntersuchung befolgen können. Die Bewertungen werden zu Studienbeginn (Woche 0), zum Abschluss des Programms (Woche 12) und 1 Jahr nach Programmbeginn (Woche 52) durchgeführt. Die Randomisierung von Gruppen von 6 Probanden erfolgt im Block, sobald alle 6 Probanden die Basisbewertungen abgeschlossen haben. Der Randomisierungsprozess besteht aus einer computergenerierten Zufallsauflistung der drei Behandlungszuteilungen, die in Sechsergruppen gesperrt und nach Standort geschichtet sind. Der wissenschaftliche Mitarbeiter ist für die Randomisierung und die Koordinierung von Beurteilungs- und Interventionsbesuchen mit Probanden, Prüfern und Übungsleitern verantwortlich. Die Probanden werden angewiesen, den Prüfern nicht über ihre Gruppenzuordnung zu sprechen. Zulassungskriterien sollen COPD von anderen Atemwegserkrankungen unterscheiden und klinische Stabilität und Patientensicherheit gewährleisten. Die Probanden werden von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter am Sacré-Coeur und am Mount Sinai Hospital Montreal rekrutiert. Die Beurteilungen finden in Sacré-Coeur statt. Die Probanden absolvieren die Interventionsphase am Sacré-Coeur oder an der Concordia University. Bisher haben 36 Probanden die Studie abgeschlossen. Um die angestrebte Stichprobengröße zu erreichen, müssen daher weitere 84 Probanden randomisiert werden. Wir erwarten eine Rekrutierungsquote von 25-30 %. Daher müssen etwa 300 Patienten untersucht werden, um das Rekrutierungsziel zu erreichen. Angesichts der Tatsache, dass wir 200 Patienten über einen Zeitraum von 2,5 Jahren aktiver Rekrutierung untersuchen konnten, gehen wir davon aus, dass weitere 2,5 Jahre Rekrutierung an zwei Standorten es uns ermöglichen werden, unsere angestrebte Stichprobengröße zu erreichen. Für Folgemessungen ist eine zusätzliche Datenerfassung von 12 Monaten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung des letzten Patienten erforderlich. Dementsprechend gehen wir davon aus, dass die gesamte Datenerfassung 3,5 Jahre dauern wird. Wir schätzen, dass 10 % der Probanden bis zur 12. Woche verloren gehen, während sich die Zahl in der 52. Woche voraussichtlich verdoppeln wird.

In Woche 0 wird ein symptombegrenzter inkrementeller Radsport-Belastungstest durchgeführt, um das Vorliegen kardiovaskulärer Komorbiditäten auszuschließen. Die Probanden sitzen auf einem elektromagnetisch gebremsten Fahrradergometer (Ergoselect 200P, Ergoline, Deutschland) und sind über ein Mundstück (Jaeger Oxycon Pro, CareFusion, Deutschland) mit einem Herz-Atem-Kreislauf verbunden. Nach 3 Minuten unbelastetem Treten wird die Arbeitsbelastung schrittweise bis zur maximalen Leistungsfähigkeit des Einzelnen erhöht. Jeder Schritt dauert 1 Minute und es werden Schritte von 5–10 W verwendet. Gasaustauschparameter und Herzfrequenz werden in Ruhe und während des Trainings Atemzug für Atemzug gemessen. Die Beatmungsschwelle wird mithilfe der V-Steigungsmethode bestimmt, einem computergestützten Ansatz zur Identifizierung des Bruchpunkts in der Beziehung zwischen Kohlendioxidausstoß und Sauerstoffaufnahme. Als Spitzenarbeitsgeschwindigkeit wird die höchste Arbeitsgeschwindigkeit definiert, die mindestens 30 Sekunden lang bei einer Tretgeschwindigkeit von mindestens 50 U/min aufrechterhalten wird.

Zur Messung der Belastungstoleranz wird in Woche 0, Woche 12 und Woche 52 ein Belastungstest mit Radfahren unter konstanter Belastung durchgeführt. Die Probanden sitzen auf demselben Ergometer und sind an denselben kardiorespiratorischen Kreislauf angeschlossen. Nach 3 Minuten unbelastetem Treten wird die Arbeitsbelastung auf 80 % der Spitzenarbeitsrate eingestellt, die beim inkrementellen Fahrradtest erreicht wurde. Die Patienten werden aufgefordert, so lange wie möglich gegen diese Belastung zu treten. Während des Tests werden alle zwei Minuten Inspirationskapazitäten ermittelt, um den Grad der dynamischen Lungenüberblähung zu bewerten. Dyspnoe und Beinermüdung werden in Ruhe und alle zwei Minuten während des Tests mit der modifizierten 10-Punkte-Borg-Skala bewertet. Das letzte Maß für diesen Test ist die Ausdauerzeit, definiert als die Dauer des Tretens mit mindestens 40 U/min bei 80 % der Spitzenarbeitsfrequenz.

Man geht davon aus, dass Feldgehtests die Aktivitäten des täglichen Lebens besser widerspiegeln als Labortests und somit die Möglichkeit bieten, den Funktionsstatus objektiv zu beurteilen. Zunächst wird ein inkrementeller Shuttle-Gehtest (ISWT) durchgeführt, um die maximale Gehkapazität in Woche 0 zu bestimmen: Die Gehgeschwindigkeit wird zunächst auf 0,50 m/s eingestellt und dann jede Minute um 0,17 m/s erhöht, bis der Patient einen symptombegrenzten Zustand erreicht maximal. Der Ausdauer-Shuttle-Gehtest wird dann in den Wochen 0, 12 und 52 durchgeführt, um die Veränderung des Funktionsstatus zu messen: Die Probanden werden gebeten, so lange wie möglich mit einer konstanten, vorgegebenen Geschwindigkeit zu gehen, die 85 % der maximalen Sauerstoffaufnahme entspricht vom ISWT vorhergesagt. Das letzte Maß wird die zurückgelegte Distanz sein. Beide Tests werden gemäß den Empfehlungen durchgeführt.

Die Probanden werden gebeten, psychosoziale Fragebögen auszufüllen, die Variablen messen, von denen bekannt ist, dass sie mit COPD in Zusammenhang stehen, und mit positiven Reaktionen auf Übungsinterventionen. Zu den Maßnahmen gehören der 21-Punkte-BDI-II zur Beurteilung depressiver Symptome, der 16-Punkte-ASI zur Beurteilung von Angstzuständen und der SES zur Beurteilung des Vertrauens der Patienten in ihre Fähigkeit, bestimmte Verhaltensweisen (z. B. körperliche Betätigung) erfolgreich auszuführen. Darüber hinaus wird die Bewertung psychischer Störungen in der Primärversorgung durchgeführt, um Probanden zu charakterisieren und die häufigsten Störungen im Diagnose- und Statistikhandbuch IV in der Primärversorgung zu erkennen. Dr. Lavoie wird für die Verwaltung psychologischer Fragebögen verantwortlich sein und sicherstellen, dass Patienten, die im klinischen Bereich punkten, ordnungsgemäß überwiesen und betreut werden.

Die Probanden absolvieren kognitive Tests, bei denen Variablen gemessen werden, von denen bekannt ist, dass sie mit COPD und positiven Reaktionen auf Trainingsinterventionen in Zusammenhang stehen. Dazu gehören Messungen der globalen kognitiven Funktion (MoCA), der exekutiven Funktionen (TMT B und verbaler Sprachfluss), der Aufmerksamkeit und Wachsamkeit (CPT), des Arbeitsgedächtnisses (WAIS-III), des episodischen verbalen Gedächtnisses (RAVLT) und der visuell-räumlichen Fähigkeiten (ROCF). Um den Test-Retest-Effekt zu vermeiden, werden alternative Versionen verwendet. Dr. Gagnon wird für die Durchführung dieser Tests verantwortlich sein und sicherstellen, dass Patienten, die im klinischen Bereich punkten, ordnungsgemäß überwiesen und betreut werden.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) wird anhand allgemeiner und krankheitsspezifischer Fragebögen gemessen. Die Medical Outcomes Study Short Form 36-Item Health Survey (SF-36) wird verwendet, um einen allgemeinen HRQL-Score zur Charakterisierung unserer Studienstichprobe zu erhalten und zusammenfassende Scores zu generieren, die leicht mit bestehenden Bevölkerungsnormen und über verschiedene Krankheitspopulationen hinweg verglichen werden können. Um die geringere Reaktionsfähigkeit generischer Instrumente zu überwinden, werden wir auch den CRQ verwenden, einen weit verbreiteten krankheitsspezifischen HRQL-Fragebogen, der Dyspnoe, Müdigkeit, emotionale Funktion und Beherrschung der Patienten misst. Die Gesamtpunktzahl im CRQ wird verwendet, um die Veränderung der HRQL von Woche 0 über Woche 12 bis Woche 52 zu messen. HRQL-Fragebögen werden von Dr. Lavoie verwaltet.

Unter Compliance versteht man den Grad, in dem das Verhalten eines Patienten den Anweisungen eines Arztes entspricht. Die Einhaltung des Trainingsplans durch den Patienten wird als der Prozentsatz der Zeit definiert, die während des 12-wöchigen Programms mit der vorgeschriebenen Trainingsintensität verbracht wird. Diese Messung erfolgt über Technogym (Bike Med 700 CE-R LED; Polar HR-Monitor und Computer; CardioMemory-Softwarepaket) und ermöglicht die sekundengenaue Verfolgung einzelner Trainingseinheiten. Die Einhaltung der Zielintensität wird bestimmt, indem die prozentuale Zeit ermittelt wird, die während der Trainingsphase jeder Trainingseinheit innerhalb des Ziel-HF-Bereichs (± 5 Schläge/Minute) verbracht wird, und dann für das 12-wöchige Programm gemittelt.

Unter langfristiger Trainingstreue versteht man die freie Entscheidung einer Person, weiterhin auf dem empfohlenen Niveau zu trainieren. Die Befolgung der Trainingsempfehlungen wird gemessen als Trainingsniveau, das zu Hause oder in der Gemeinschaft in Woche 52 erreicht wurde (Zähler), geteilt durch die empfohlenen Mengen (Nenner). Das erreichte Trainingsniveau wird anhand eines vom Patienten ausgefüllten 7-Tage-Aktivitätsprotokolls geschätzt und anhand des Kompendiums für körperliche Aktivitäten nach Intensität kodiert. Die Energie, die bei Aktivitäten aufgewendet wird, die dem Zielintensitätsniveau des Patienten entsprechen (oder dieses überschreiten), wird berechnet und bildet den Zähler. Die empfohlenen Trainingsmengen werden für jeden Patienten anhand der während der letzten PR-Woche verbrauchten Energie berechnet. Die Einhaltung der Übungen wird nur in Woche 52 gemessen, die Probanden werden jedoch gebeten, die 7-Tage-Aktivitätsaufzeichnung in Woche 0 und Woche 12 auszufüllen, um sich mit dem Verfahren vertraut zu machen.

Spirometrie, Lungenvolumen und Lungendiffusionskapazität für CO werden in Woche 0 und bei Nachuntersuchungen gemäß den empfohlenen Techniken ermittelt. Die Werte werden mit vorhergesagten Normalwerten aus den kanadischen Vorhersagegleichungen der spirometrischen Lungenfunktion für kaukasische Erwachsene im Alter von 20 bis 90 Jahren verglichen.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Auswirkungen von CT80, CTVT und IT auf die Belastungstoleranz zu vergleichen, gemessen nach der 12-wöchigen Interventionsphase. Eine vorläufige Datenanalyse der ersten 18 Probanden (6 in jedem Arm) zeigte eine durchschnittliche Verbesserung der Ausdauerzeit bis zum Radfahren mit konstanter Belastung (ES = 0,32). Aufgrund dieser Zwischenanalyse sollte das α-Niveau für die Berechnung der Stichprobengröße anhand einer α-Ausgabenfunktion angepasst werden. Unter Verwendung der Ausgabenfunktion α von Pocock bei t = 0,1765 (18 von 102 Probanden prognostiziert) beträgt der berechnete Verlust von α 0,01324, was zu einem neuen α von 0,03676 führt. Bei einer Potenz von 0,80 und einem α von 0,03676 bräuchten wir 36 Patienten/Gruppe für eine Gesamtstichprobengröße von 108, um einen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen festzustellen. Aufgrund des erwarteten Verlusts von 10 % an Probanden während der Nachuntersuchung werden 40 Probanden/Gruppen (N=120) rekrutiert. Um die Unterschiede zwischen den Gruppen in der Belastungstoleranz von Woche 0 bis Woche 12 zu untersuchen, wird eine 2-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt, wobei die Behandlungsgruppe der Faktor zwischen den Probanden mit 3 Stufen und die Zeit der Faktor innerhalb der Probanden mit 2 Stufen ist . Wenn eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Behandlungsgruppe und der Zeit festgestellt wird, werden einfache Haupteffekttests durchgeführt, um den Zeitpunkt zu ermitteln, für den die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen signifikant sind. Wenn ein signifikanter einfacher Haupteffekt erzielt wird, werden paarweise Vergleiche mit TukeyB-Korrekturen durchgeführt, um festzustellen, zwischen welchen Behandlungsgruppen die Unterschiede aufgetreten sind. Verlorene Fälle werden nach der Methode „Vorverlegung des letzten Wertes“ verwaltet. Die Analysen werden mit SPSS 19.0 (Chicago, IL) durchgeführt. Zwischen den Gruppen werden Unterschiede in der Belastungstoleranz von Woche 12 bis Woche 52 mit einer 2-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen verglichen. Um die drei Arme hinsichtlich funktioneller, psychologischer, kognitiver und HRQL-Variablen von Woche 0 über Woche 12 bis Woche 52 zu vergleichen, wird eine gemischte Modellanalyse mit wiederholten Messungen angewendet. Wenn eine signifikante Wechselwirkung zwischen der Behandlungsgruppe und der Zeit festgestellt wird, werden einfache Haupteffekttests durchgeführt, um die Zeitpunkte zu ermitteln, für die die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen signifikant sind. Die mittlere Einhaltung des 12-Wochen-Programms und die mittlere Einhaltung in Woche 52 werden zwischen den Behandlungsarmen mit einer einfachen ANOVA verglichen und bei Bedarf durch paarweise Vergleiche weiterverfolgt, um die Unterschiede zu lokalisieren. Patientenbezogene Kovariaten und mögliche Co-Interventionen (Lungenfunktion, Medikamente und Raucherstatus, Exazerbationen, Krankenhausaufenthalte) werden zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Wenn bei diesen Variablen signifikante Gruppenunterschiede festgestellt werden, werden ANOVAs (oder gemischte Modelle) durch Kovarianzanalysen (ANCOVAs oder gemischte Modelle) ersetzt, wobei die betreffende(n) Variable(n) die Kovariate(n) ist(en).