- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02007239
Tocilizumab und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Zytokinblockade mit Tocilizumab bei Patienten mit Zytokinfreisetzungssyndrom und hämophagozytischer Lymphohistiozytose
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Patienten mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) haben zum Zeitpunkt der Diagnose häufig lebensbedrohliche Komplikationen, die auf eine übermäßige Entzündung zurückzuführen sind. Diese übermäßige Entzündung wird durch ungewöhnlich hohe Konzentrationen von Zytokinen angetrieben – Proteine, die an Entzündungen beteiligt sind. Die Standardtherapie für HLH zielt nicht direkt auf diese Zytokine ab. Tocilizumab ist ein Arzneimittel, das eines der bei Patienten mit HLH erhöhten Zytokine blockiert.
Dies ist eine offene, einarmige, unkontrollierte Studie mit biologischem Endpunkt. In dieser Studie wird Tocilizumab bei Probanden mit HLH und hohen Zytokinspiegeln eingesetzt, um den durch diese Proteine verursachten Schaden zu verringern. Alle Probanden erhalten zusätzlich zu Tocilizumab eine Standardtherapie. Wir gehen davon aus, dass Tocilizumab die Spiegel bestimmter wichtiger Zytokine senkt. Dies kann die Behandlung von Patienten mit HLH insgesamt erleichtern.
TCZ wird als Einzeldosis (8 mg/kg) intravenös verabreicht. Berechtigte Probanden werden stationär am Hauptcampus des Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) behandelt. 10 Probanden mit HLH werden eingeschrieben. Alle Probanden werden mit einer auf HLH gerichteten Standardbehandlung begonnen. Die Zytokinspiegel [einschließlich Serum-Interferon (IFN-γ) und Interleukin (IL-6)] werden zusätzlich zu anderen Labor- und klinischen Markern der HLH-Krankheitsaktivität überwacht.
Studientyp
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männer oder Frauen im Alter von 3 Monaten bis 25 Jahren.
- Erfüllen Sie die von der Histiocyte Society definierten klinischen Diagnosekriterien für HLH (siehe Tabelle 1). Nur Patienten mit de novo HLH kommen infrage.
Nachweis eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), wie definiert durch ENTWEDER:
ich. Bekannter Anstieg von Interferon-γ und Interleukin-6 ≥2x ULN, ODER ii. Wenn die Zytokinspiegel zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung unbekannt sind:
a. Fieber von mindestens 38,5º Celsius mindestens einmal alle 24 Stunden für mindestens 48 Stunden UND entweder i. Ateminsuffizienz, die eine Sauerstoffergänzung von mindestens 2 Litern über eine Nasenkanüle für mindestens 12 Stunden erfordert (einschließlich invasivem, nicht-invasivem, kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck oder biphasischem Atemwegsdruck zur Behandlung von Atemversagen), ODER ii. Vasoaktive Infusion für mindestens 12 Stunden, einschließlich Dopamin ≥ 5 µg/kg/min, Dobutamin ≥ 5 µg/kg/min oder eine beliebige Dosis von Epinephrin, Norepinephrin, Milrinon oder Vasopressin.
- Bei den Patienten muss geplant werden, innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme in die Studie eine HLH-gerichtete Therapie zu beginnen.
- Mädchen >= 11 Jahre müssen einen negativen Urin-/Serum-Schwangerschaftstest haben und für die Dauer von eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, einschließlich Abstinenz, einer Barrieremethode (Diaphragma oder Kondom), Depo-Provera oder eines oralen Kontrazeptivums die Studium.
- Erlaubnis der Eltern/Erziehungsberechtigten (Einverständniserklärung)
Ausschlusskriterien:
- Laufende oder geplante Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit HLH-gerichteter Behandlung
- Vorherige Verabreichung eines anderen biologischen Wirkstoffs, der auf die Zytokinblockade abzielt, innerhalb von 5 Tagen nach der Registrierung.
- Niereninsuffizienz definiert durch geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (basierend auf modifizierter Schwartz-Formel)
- Leberfunktionsstörung, definiert durch Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)>=10x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/L.
- HLH, die rezidiviert, refraktär oder als therapiebedingt angesehen wird, wie im Fall von T-Zell-aktivierenden Therapien.
- Etablierte vorherige Diagnose einer zugrunde liegenden rheumatologischen Erkrankung, einschließlich juveniler idiopathischer Arthritis.
- Schwangere oder stillende Frauen.
- Eltern/Erziehungsberechtigte oder Probanden, die nach Ansicht des Ermittlers die Studienpläne oder -verfahren möglicherweise nicht einhalten.
- Verdacht auf Magen-Darm-Perforation.
- Bekannte oder vermutete demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems.
- Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose.
- Transfusionsrefraktäre Thrombozytopenie, definiert als Unfähigkeit, die Thrombozytenzahl mit Transfusionsunterstützung für mindestens 6 Stunden über 30.000/ul zu halten.
- Bekannte aktive herpetische Infektion.
- Unfähigkeit, eine HLH-gerichtete Immunchemotherapie zu beginnen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung
Einzeldosis Tocilizumab (8 mg/kg intravenös) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung einer Standard-Immunchemotherapie.
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Einzeldosis Tocilizumab (8 mg/kg intravenös) innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung einer Standard-Immunchemotherapie.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Verringerung der Serum-Interferon-Gamma-Spiegel nach Verabreichung von Tocilizumab (TCZ).
Zeitfenster: Grundlinie, 24–36 Stunden und 4–7 Tage nach Verabreichung von TCZ
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Bewerten Sie die Veränderung der Interferon-Gamma-Spiegel vom Screening-Besuch bis zu den Messungen, die innerhalb von 24 bis 36 Stunden und 4 bis 7 Tage nach der Arzneimittelverabreichung durchgeführt wurden.
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Grundlinie, 24–36 Stunden und 4–7 Tage nach Verabreichung von TCZ
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung anderer Zytokinspiegel (Interleukin-6, Interleukin-10, Tumornekrosefaktor-alpha usw.)
Zeitfenster: Baseline, 24–36 Stunden, dann wöchentlich für 4 Wochen nach Verabreichung von TCZ
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Zytokinspiegel [IL-1, IL-2, sIL-2r, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF -α) und IFN-γ] werden zu Studienbeginn innerhalb von 24-36 Stunden und dann wöchentlich für 4 Wochen nach der TCZ-Verabreichung bewertet;
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Baseline, 24–36 Stunden, dann wöchentlich für 4 Wochen nach Verabreichung von TCZ
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Vorhandensein einer HLH-Krankheitsaktivität für jedes Subjekt nach der TCZ-Verabreichung
Zeitfenster: innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung von TCZ
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HLH-Krankheitsaktivitätsmarker werden für jeden Probanden bewertet (Fieber, Ferritin, kardiopulmonale Unterstützungsanforderungen, Zytopenien, Gerinnungstests usw.)
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innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung von TCZ
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Grad der Leberfunktion, Zytopenie und Infektion bei Probanden nach Verabreichung von TCZ
Zeitfenster: bis zu 1 Jahr der Verabreichung von TCZ
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Der Grad der Leberfunktion, das Vorhandensein (oder Nichtvorhandensein) einer Zytopenie/Infektion wird basierend auf Änderungen der Labor- und klinischen Marker nach der Verabreichung von TCZ beurteilt.
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bis zu 1 Jahr der Verabreichung von TCZ
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Gesamtüberleben der Probanden
Zeitfenster: Tag 100 und Überleben bis zum Abschluss der Therapie (ggf. Blut-/Marktransplantation)
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Das Gesamtüberleben der Probanden umfasst das Überleben bis Tag 100 und das Überleben bis zum Abschluss der Therapie (HSCT für primäre HLH und Ende der Induktionstherapie für sekundäre HLH).
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Tag 100 und Überleben bis zum Abschluss der Therapie (ggf. Blut-/Marktransplantation)
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: David Teachey, MD, Division of Oncology, Department of Pediatrics, Children's Hospital of Philadelphia
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH, Gadner H, Imashuku S, Komp D, Ladisch S, Webb D, Janka G; Histocyte Society. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002 Oct 1;100(7):2367-73. doi: 10.1182/blood-2002-01-0172.
- Tang Y, Xu X, Song H, Yang S, Shi S, Wei J, Pan B, Zhao F, Liao C, Luo C. Early diagnostic and prognostic significance of a specific Th1/Th2 cytokine pattern in children with haemophagocytic syndrome. Br J Haematol. 2008 Oct;143(1):84-91. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07298.x. Epub 2008 Jul 31.
- Navarro-Millan I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012 Apr;34(4):788-802.e3. doi: 10.1016/j.clinthera.2012.02.014. Epub 2012 Mar 22.
- Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, Nichols KE, Suppa EK, Kalos M, Berg RA, Fitzgerald JC, Aplenc R, Gore L, Grupp SA. Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine-directed therapy. Blood. 2013 Jun 27;121(26):5154-7. doi: 10.1182/blood-2013-02-485623. Epub 2013 May 15.
- Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, Teachey DT, Chew A, Hauck B, Wright JF, Milone MC, Levine BL, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-1518. doi: 10.1056/NEJMoa1215134. Epub 2013 Mar 25. Erratum In: N Engl J Med. 2016 Mar 10;374(10):998.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 13-010459
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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