MEK162 bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion und Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (MEK162)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung vor allen Screening-Verfahren
• Männlich oder weiblich (postmenopausal oder sterilisiert)
• Körpergewicht des Probanden mindestens 45 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 35,0 kg/m2
• Patienten mit normaler Leberfunktion müssen Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (≤ ULN), Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und alkalische Phosphatase (AP) ≤ ULN, Serumkreatinin ≤ aufweisen ULN, Serumamylase und Lipase ≤ ULN

Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten mit anomaler Leberfunktion, bestimmt durch Erhöhung des Gesamtbilirubins im Serum, sind:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000 Zellen/mm3
• Hb > 9 mg/dl,
• Thrombozytenzahl > 30.000/mm3
• Serumkreatinin ≤ 1,8 mg/dl
• Ansonsten als gesund und frei von signifikanten medizinischen Störungen, die nichts mit der Lebererkrankung des Probanden zu tun haben

Ausschlusskriterien:

• Frauen im gebärfähigen Alter
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
• Personen mit eingeschränkter Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte),
• Geschichte des Gilbert-Syndroms
• Immungeschwächte Personen (einschließlich bekannter Vorgeschichte/seropositiver HIV-Infektionen)
• Jeder chirurgische oder medizinische Zustand (außer Leberfunktionsstörung) oder der Erhalt einer pharmakologischen Behandlung, die die Absorption oder den Metabolismus von Arzneimitteln erheblich verändern oder den Probanden im Falle einer Teilnahme an der Studie gefährden könnte
• Vorgeschichte eines Malignoms mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten CK einhergehen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
• Probanden, die sich einer größeren Operation ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie
• Vorherige Therapie mit einem MEK-Hemmer
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Aktueller Raucher oder hat innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung des Studienmedikaments Tabakprodukte oder nikotinhaltige Produkte verwendet
• Alkoholkonsum innerhalb von 3 Tagen vor der Einnahme oder während der Studie

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit normaler Leberfunktion:

- Klinischer Nachweis einer Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch abnormale Leberfunktionstests wie ALT, AST, GGT, alkalische Phosphatase oder Serumbilirubin angezeigt. ALT und AST außerhalb des normalen Bereichs vor Aufnahme Vorhandensein einer eingeschränkten Nierenfunktion, angezeigt durch abnormale Kreatininwerte (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) und/oder Serumkreatinin ≥ 1,8 mg/dl – Ein positives Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Testergebnis

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit erhöhtem Serumbilirubin > UNL:

• Symptome oder Anamnese einer Enzephalopathie (Grad II oder schlechter) innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt
• Klinischer Nachweis von schwerem Aszites, der eine Intervention erfordert
• International normalisierte Ratio (INR) >2,5
• Jegliche Anzeichen einer fortschreitenden Lebererkrankung innerhalb der letzten 3 Wochen vor dem Screening-Besuch), wie durch eine Verschlechterung der klinischen Manifestationen (z. B. Aszites, Enzephalopathie) und/oder Laboranomalien (Lebertransaminasen, alkalische Phosphatase und GGT oder eine Verschlechterung um ≥ 50 %) angezeigt Bilirubin im Serum oder Prothrombinzeit)
• Vorgeschichte eines chirurgischen portosystemischen Shunts mit Komplikationen (d. h. hepatische Enzephalopathie, Herzinsuffizienz)
• Aktive Blutungen in den letzten 28 Tagen vor der Einnahme, einschließlich Varizenblutung