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Studie zur Kombinationsbehandlung von Ruxolitinib und Decitabin bei MPN in der akzelerierten Phase oder Post-MPN-AML

26. Februar 2019 aktualisiert von: John Mascarenhas

Multizentrische Phase-I/II-Studie mit Ruxolitinib in Kombination mit Decitabin bei Patienten mit akzelerierter myeloproliferativer Neoplasie (MPN) oder Post-MPN-AML

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit Decitabin und die Wirksamkeit von Ruxolitinib in Kombination mit Decitabin bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) in der beschleunigten oder Blastenphase, einer Gruppe von Erkrankungen, zu testen des Knochenmarks, in dem überschüssige Zellen produziert werden. Ruxolitinib ist ein Medikament, das von der Federal Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Formen der Myelofibrose zugelassen ist. Es hemmt die Jak-Proteine, die bei MPN oft abnormal sind. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ruxolitinib einige Patienten mit dieser Krankheit in eine Remission bringen könnte. Decitabine ist ein von der Federal Drug Administration (FDA) zugelassenes Chemotherapeutikum, das zur Behandlung von akuter Leukämie eingesetzt wird. Es wirkt bei einigen Patienten, aber die meisten Patienten mit akzelerierter und blastischer MPN sprechen nicht auf die Behandlung an. Ruxolitinib und Decitabin werden in dieser Studie kombiniert, um herauszufinden, welche Dosis der beiden Arzneimittel zusammen sicher ist. Die Verwendung von Ruxolitinib in Kombination mit Decitabin ist experimentell. Die Forscher wollen herausfinden, welche positiven und/oder negativen Auswirkungen es auf den Patienten und die Krankheit hat.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Derzeit gibt es keine medizinische Standardbehandlung für MF-BP oder MF-AP. Die Prüfärzte sind der Ansicht, dass die Kombination von Ruxolitinib und DEC ein möglicher Ansatz für die Behandlung von MF-BP/MF-AP ist, der es wert ist, untersucht zu werden, basierend sowohl auf dem aktuellen Verständnis der Biologie der Krankheit als auch auf neuen präklinischen Daten. Die molekulare Pathogenese von MPN und das Fortschreiten in die Blastenphase ist mit ziemlicher Sicherheit auf eine komplexe Kombination von Genmutationen (JAK2V617F, MPL) und epigenetischen Veränderungen (IDH1/2, IKZF1, EZH2, TET2) zurückzuführen, die in der Entstehung von leukämischen Klonen gipfeln. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich das JAK2V617F-Protein im Zellkern ansiedeln und globale DNA-Methylierungsmuster beeinflussen kann, was zu genomischer Instabilität und Krankheitsprogression führen kann. Die Hemmung der JAK-STAT-vermittelten Zellproliferation und des Überlebens in Verbindung mit der Umkehrung der DNA-Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen würde vorhergesagt werden, zumindest eine additive, wenn nicht synergistische Wirkung bei der Induktion der Apoptose von Zellen zu haben, die zu dem malignen myeloischen Klon gehören. Korrelative Studien, die im Rahmen einer Studie mit einer privaten und vertraulichen MPD-RC 109 Ruxolitinib + Decitabin-Kombination aus JAK2-Inhibitor und DMNT1-Inhibitor bei Patienten mit MPN-BP durchgeführt wurden, würden die Wirkung verschiedener Genpromotoren auf den Methylierungsstatus sowie den Einfluss auf die Genexpression von Chromatin untersuchen verwandte Proteine ​​und letztlich das Überleben von Leukämiezellen. Die sequentielle Verabreichung eines JAK2-Inhibitors, gefolgt von einem DNMT-Inhibitor, würde möglicherweise auch dazu dienen, die JAK2-unabhängigen Effekte epigenetischer Läsionen zu überwinden, die zu MPN-BP führen. Zusätzlich wurde ein murines Modell der leukämischen Transformation beschrieben. In diesem Modell wird aus Tp53-Nullmäusen erhaltenes Knochenmark retroviral mit Jak2V617F transduziert und in Spender-C56BL/6-Mäuse transplantiert. Die transplantierten Mäuse entwickeln eine MPN, die zu AML fortschreitet. In-vitro-Arzneimittelstudien unter Verwendung von Knochenmark dieser leukämischen Mäuse haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Decitabin oder Ruxolitinib die Koloniebildung in einem Methylcellulose-Koloniebildungstest hemmt. Wichtig ist, dass die Kombination von Decitabin und Ruxolitinib in diesem Assay die Koloniebildung im Vergleich zu einem der beiden Medikamente allein signifikant reduziert (Rampal et al. ASH 2012 mündliche Zusammenfassung 808) und liefert damit präklinische Evidenz für die hier vorgeschlagene Kombinationsstudie.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

49

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University of St. Louis
    • New York
      • Buffalo, New York, Vereinigte Staaten, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27157
        • Wake Forest University Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Cleveland Clinic Taussig Cancer Center Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • University of Pennsylvania

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Akzelerierte MPN-Phase, definiert durch 10–19 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark und Nachweis von dysplastischen Markmerkmalen mit einer begleitenden Diagnose einer essentiellen Thrombozythämie (ET), Polycythaemia vera (PV) oder primären Myelofibrose (PMF) oder einer Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie, definiert durch 20 % Blasten im Blut oder Knochenmark nach einer früheren Diagnose von ET, PV oder PMF.
  • >18 Jahre
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 3 kommen in Frage, wenn der niedrigere Leistungsstatus nach Ansicht des Prüfarztes vollständig auf eine MPN in der akzelerierten oder blastischen Phase und nicht auf eine andere Komorbidität zurückzuführen ist.
  • Akzeptable Organfunktion vor der Studie während des Screenings, wie definiert als: Gesamtbilirubin < 1,5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Krankheit oder Hämolyse, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-mal ULN, Serum Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (d. h. hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine weibliche Probandin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie den behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
  • Patienten, die keine Kandidaten für ein Allotransplantat sind oder ein Allotransplantat abgelehnt haben.
  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

  • Eine Chemotherapie oder Prüftherapie mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn erhalten haben. Eine frühere Behandlung mit Ruxolitinib oder Decitabin als Monotherapie schließt die Eignung nicht aus. Eine frühere Stammzelltransplantation schließt die Eignung ebenfalls nicht aus, solange andere Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
  • Patienten mit akuter Myelofibrose sind ausgeschlossen.
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis, Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Arrhythmie oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
  • Andere Medikamente, schwere akute/chronische medizinische oder psychiatrische Zustände oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, die nach Einschätzung des Prüfarztes der Patient vornehmen würde ungeeignet für den Einstieg in diese Studie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Myeloproliferative Neoplasmen
In Phase I steigende Dosen von Ruxolitinib in Kombination mit Decitabin in einer Dosis von 20 mg/m2 täglich intravenös über 5 Tage. Eine Anfangsdosis von Ruxolitinib von 10 mg p.o. zweimal täglich wird mit geplanten Dosiseskalationen von 15 mg p.o. 2-mal täglich, 25 mg p.o. 2-mal täglich und 50 mg p.o. 2-mal täglich erwartet. Die Dosis kann auch auf 5 mg oral zweimal täglich deeskaliert werden, wenn dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) bei der Anfangsdosis von 10 mg beobachtet werden. Die Patienten erhalten an den ersten 7 Tagen Ruxolitinib als Monotherapie, gefolgt von der Verabreichung von Decitabin an Tag 8 für insgesamt 5 aufeinanderfolgende Tage. Die Patienten erhalten Ruxolitinib in der zugewiesenen Dosis während des ersten Zyklus und können die Dosis für die angegebene Toxizität beginnend mit dem zweiten Zyklus reduzieren. Patienten in Phase II beginnen mit der empfohlenen Phase-II-Dosis (RPTD) von Ruxolitinib in Kombination mit Decitabin in einer Dosis von 20 mg/m2 täglich intravenös über 5 Tage.
Arzneimittel: Ruxolitinib
Ruxolitinib wird während des gesamten Behandlungszyklus alle 12 Stunden in Dosen von 5 mg, 10 mg, 15 mg oder 25 mg oral eingenommen.
Arzneimittel: Decitabin
Decitabin wird intravenös in einer Dosis von 20 mg/m2 täglich für 5 Tage verabreicht. Nachfolgende Decitabin-Zyklen können je nach klinischer Verträglichkeit in 4-Wochen-Intervallen verabreicht werden. Die Behandlung mit Decitabin kann bis zu 2 Wochen verschoben werden, um eine Genesung von nicht-hämatologischer Toxizität während der ersten 6 Zyklen und bis zu 2 Wochen danach für hämatologische Toxizitäten zu ermöglichen. Der erste Behandlungszyklus dauert 35 Tage und ist der auswertbare Zeitraum für die Bestimmung von DLTs und RPTD für Patienten, die nur in den Phase-I-Teil aufgenommen wurden. Nachfolgende Behandlungszyklen dauern 4-6 Wochen, wie durch die Decitabin-Verabreichung definiert.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: bis zu 5 wochen
Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Anwendung in Kombination mit Decitabin. MTD ist definiert als die höchste untersuchte Dosis, bei der das Auftreten von (dosisbegrenzenden Toxizitäten) DLT mindestens 33 % beträgt.
bis zu 5 wochen
Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLT)
Zeitfenster: bis zu 5 wochen
Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Anwendung in Kombination mit Decitabin. DLTs werden als unerwünschte Ereignisse definiert, die in den ersten 5 Wochen nach Beginn der Therapie auftreten und nicht eindeutig mit der Krankheit in Zusammenhang stehen.
bis zu 5 wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Empfohlene Phase-II-Dosis (RPTD)
Zeitfenster: bis zu 20 Wochen
Sicherheit und Verträglichkeit der Arzneimittelkombination von Ruxolitinib und Decitabin. RPTD ist die Dosisstufe unterhalb der MTD, bei der die Inzidenz von DLT < 33 % beträgt.
bis zu 20 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

John Mascarenhas

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)
Incyte Corporation
Myeloproliferative Disorders-Research Consortium

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

20. Juli 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

20. Juli 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Februar 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Februar 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

3. März 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. Februar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Februar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GCO 13-1816
  • MPD-RC 109 (Andere Kennung: Myeloproliferative Disorders-Research Consortium)
  • P01CA108671 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Myeloproliferative Neoplasmen

Klinische Studien zur Ruxolitinib

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