Eine erste Humanstudie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2798745 bei gesunden Probanden und Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz

Einschlusskriterien:

Für gesunde Probandenkohorten (1-3):

• Männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und kardialer Beurteilung, einschließlich EKG und Echokardiogramm. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor von GSK zustimmt und dokumentieren, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Befund zusätzliche Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.
• Körpergewicht >=50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18-32 Kilogramm/Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der Überprüfung der Krankengeschichte der Testperson durch den Prüfarzt/Beauftragten für die Studienberechtigung, wie sie durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurden; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. In fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli-International Units per Milliliter (mIU/mL) und Östradiol < 40 Pikogramm/Milliliter (pg/mL) [<147 Pikomol/Liter (pmol/L) ] ist bestätigend.
• Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 2 Wochen nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin <= 1,5 x Obere Grenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Basierend auf gemittelten QTc-Werten von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden: QTc <450 Millisekunden (ms); oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.

Für Patienten mit Herzinsuffizienz (Kohorten 4 und 5):

• Etablierte Diagnose einer leichten oder mittelschweren Herzinsuffizienz jeglicher Ätiologie mit Symptomen, die als entsprechend der Klasse II oder III der New York Heart Association (NYHA) bei stabiler Herzinsuffizienztherapie für mindestens 1 Monat definiert sind und in den letzten drei Monaten nicht wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden .
• Männlich oder weiblich 18 Jahre oder älter, einschließlich Alter, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin <= 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Basierend auf gemittelten QTc-Werten von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden: QTc <450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie: Nicht gebärfähiges Potenzial haben, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie. Für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der Überprüfung der Krankengeschichte des Probanden durch den Prüfarzt/Beauftragten für die Studienberechtigung, wie sie durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten wurden; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. In fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) >40mIU/mL und Östradiol <40pg/mL (<147pmol/L) bestätigend.
• Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, eine der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 2 Wochen nach der letzten Dosis eingehalten werden.
• Körpergewicht >=50kg und BMI im Bereich 18-40kg/m^2 (inklusive).
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Vorgeschichte von Anfallsleiden und / oder Schlaganfall innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Aktive Ulkuskrankheit oder gastrointestinale (GI) Blutung.
• Aktuelle Raucher (nur Kohorten 1-4).
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Ein kardialer Troponin (cTn)-Screening-Spiegel > ULN.
• Baseline-Vorhandensein einer schweren Aortenstenose.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 Prozent – ​​(nur gesunde Probanden).
• Subjekt, das nach Einschätzung des Ermittlers/Beauftragten ein erhebliches Suizidrisiko darstellt. Hinweise auf ein ernsthaftes Suizidrisiko können jedwedes suizidales Verhalten in der Vorgeschichte und/oder suizidale Gedanken in Fragebögen, z. B. Typ 4 oder 5 auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in den letzten 5 Jahren umfassen.

Für Patienten mit Herzinsuffizienz (Kohorte 4):

• Vorgeschichte einer bekannten primären Lungenerkrankung, die eine aktuelle Medikation oder andere Therapie erfordert.
• Orthopnoe von ausreichendem Schweregrad, um eine Untersuchung in Rückenlage auszuschließen, wie beim Screening festgestellt.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Ruheblutdruck [BP] > 160 Millimeter Quecksilbersäule [mmHg] oder diastolischer Ruheblutdruck > 100 mmHg).
• Ruhehypoxie beim Atmen von Raumluft (periphere kapillare Sauerstoffsättigung [SpO2] < 88 Prozent).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) <40 ml/Minute.
• Kontraindikation für Kontrastmittel der Magnetresonanztomographie (MRT).
• Kontraindikation für MRT-Scans (wie anhand des lokalen MRT-Sicherheitsfragebogens bewertet), die Folgendes umfasst, aber nicht darauf beschränkt ist: a. Clips für intrakranielle Aneurysmen (außer Sugita^®; Warenzeichen im Besitz von Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) oder andere metallische Gegenstände; b. Nicht entfernte intraorbitale Metallfragmente; c. Herzschrittmacher oder andere implantierte Herzrhythmussteuerungs-/-überwachungsgeräte und nicht MRT-taugliche Herzklappen; d. Innenohrimplantate; und e. Geschichte der Klaustrophobie.

Für Patienten mit Herzinsuffizienz (Kohorte 5):

• Unkontrollierter Bluthochdruck (Ruhe-SBP > 160 mmHg oder berichteter DBP > 100 mmHg).
• Ruhehypoxie beim Atmen von Raumluft (SpO2 <88 Prozent).