Stress, Trainingsverhalten und Überleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom und bei einem engen Partner (TOGETHER)

Allgemeines Ziel Das Ziel dieser prospektiven, multizentrischen beobachtenden Kohortenstudie ist es, die Auswirkung von biobehavioralem Stress zu Studienbeginn (Ziel I) auf die Krebsprogression und das Überleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (GBM), die sich einer Standard-Radiochemotherapie unterziehen, zu bestimmen. Die Rolle der körperlichen Ausgangsaktivität (PA) und der Belastung des Partners als stressmodulierende Faktoren wird in einer explorativen Analyse bewertet.

Sekundäre Ziele sind eine Längsschnitterfassung der selbstberichteten psychischen Belastung in dieser homogenen Patientenkohorte und ihren Partnern (Ziel II) und – in einem translationalen Teilprojekt – die Bestimmung der Rolle von Serum Copeptin als Biomarker für Belastung (Ziel III).

Spezifische Ziele Spezifisches Ziel I: Prognostische Rolle von Stress zum Zeitpunkt der Diagnose bei GBM-Patienten In dieser Analyse wird der neuroendokrine Ausgangsstress mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) korreliert.

Genauer gesagt zielen wir auf die Bewertung ab

IA) Ob die stressinduzierte Störung der täglichen Cortisol-Rhythmik, gemessen an der Speichel-Cortisol-Steigung, ein unabhängiger prognostischer Faktor für das (progressionsfreie) Überleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM ist, die sich einer multimodalen Standardbehandlung unterziehen.

IB) Ob eine erhöhte selbstberichtete körperliche Aktivität zu Studienbeginn mit einem geringeren Stressniveau korreliert (d.h. wirkt als stressmodulierender Faktor) und verlängertes (progressionsfreies) Überleben

IC) Ob ein hohes Stressniveau beim Partner des Patienten (Tages-Cortisol-Ausgangswert) mit einem hohen Stressniveau beim Patienten korreliert (d.h. stressmodulierender Faktor) und kürzerem (progressionsfreiem) Überleben

Spezifisches Ziel II: Längsschnittkohorte von Patient-Partner-Dyaden In derselben Patientenkohorte (Ziel I oben) zielen wir darauf ab, die Belastung im Zeitverlauf (drei Monate) vom Beginn der kombinierten Radiochemotherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit bei Patienten und - als gepaarte Dyade zu beschreiben - in einem engen Partner.

Spezifisches Ziel III: Copeptin-Biomarker-Teilprojekt In einem translationalen Teilprojekt zielen wir darauf ab, die prognostische Rolle von Copeptin im Serum zu Studienbeginn zu untersuchen – ein einfach zu testender Serum-Biomarker für Stress in vielen klinischen Situationen, der noch nie bei Krebspatienten untersucht wurde.

Methoden Studiendesign Da die prognostische Rolle von Stress bei GBM bisher nicht untersucht wurde, schlagen wir in einem ersten Schritt eine beobachtende, prospektive multizentrische Kohortenstudie in einer klar definierten Gruppe von Patienten vor, die sich alle im gleichen Krankheitsstadium befinden (Erstdiagnose). und alle unter derselben multimodalen Standardbehandlung (Operation mit anschließender Radiochemotherapie nach R.Stupp et al.).

Patienten Alle Patienten mit gutem Leistungsstatus (Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 50 %) ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem, zuvor unbehandeltem GBM sind vor Beginn der Erstbehandlung mit Radio-Chemotherapie geeignet. Um teilnehmen zu können, müssen die Patienten ihre informierte Einwilligung auf dem ethisch genehmigten Einwilligungsformular gegeben haben und bereit und in der Lage sein (nach Einschätzung des Prüfarztes), das Protokoll einzuhalten. Kardiovaskuläre Kontraindikationen für den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und/oder eine Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (gemäß den Empfehlungen der Thoracic Society) schließen die Aufnahme in die Studie aus. Ebenso können Patienten mit Anzeichen oder Symptomen (einschließlich Laborbefunden) von Zuständen, entweder metabolisch oder psychologisch, die eine adäquate Bewertung der Belastungsachse beeinträchtigen (z. chronischer Gebrauch eines Kortikosteroids, psychiatrische Störung und Medikamente) sind ausgeschlossen. Eine perioperative Behandlung mit Dexamethason ist kein Ausschlusskriterium, da eine kurzzeitige Behandlung die HPA-Achse nicht eindeutig beeinflusst und synthetische Kortikosteroide bei Cortisolmessungen im Speichel diskriminiert werden können. Unfähigkeit, Studienabläufen zu folgen, z. B. aufgrund von Sprachproblemen, psychischen Störungen, Demenz oder Verwirrtheit, ist ein weiterer Grund für einen Studienausschluss.

Partner des Patienten Jeder Patient benennt seinen engsten Partner (nicht notwendigerweise Intimpartner), entweder eine Person, die im gleichen Haushalt lebt oder mit täglichem Kontakt (Ehemann/Ehefrau, nicht verheirateter Partner, andere Familienmitglieder). Um teilnehmen zu können, muss der Partner des Patienten älter als 18 Jahre sein, sich in einem guten Leistungszustand (KPS ≥50 %) befinden, willens und in der Lage sein (nach Einschätzung des Prüfarztes), das Protokoll einzuhalten, und muss seine Einverständniserklärung abgeben.

Wenn der Patient keinen Partner hat oder der Partner nicht bereit ist, an der Studie teilzunehmen, ist die Teilnahme an der Kohorte dennoch möglich (die Gruppe der Patienten ohne Partner wird separat analysiert).

Primärer Endpunkt für Ziel I Der primäre Endpunkt ist PFS, d. h. die Zeit zwischen Diagnose und Krankheitsprogression (gemäß RANO-Kriterien) oder Tod jeglicher Ursache.

Die Bewertung des Ansprechens in der MRT erfolgt anhand der Kriterien von MacDonald et al. , die in den RANO-Kriterien angegeben sind. Kurz gesagt, die Definitionen für „Progression“ lauten wie folgt: Mindestens 25 % Zunahme der Größe einer soliden Masse oder kontrastverstärkender Läsionen im MRI (oder CT) oder das Auftreten einer neuen Läsion oder einer klinischen Verschlechterung.

Sekundäre Endpunkte für Ziel I

Zu den sekundären Endpunkten gehören das Gesamtüberleben und Messungen der Behandlungstoleranz:

• Anzahl der Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Erkrankung abgebrochen haben
• Prozentsatz der erhaltenen geplanten Temozolomid-Dosen

Studienablauf und Bewertungen

Bewertungen Baseline (T1): Prädiktorvariablen Die Baseline-Bewertung erfolgt zu einem streng definierten Zeitpunkt (T1), um zeitabhängige Störfaktoren auf Prädiktorvariablen (insbesondere Stresslabor) zu minimieren: An Tagen -3 werden körperliche Funktionstests und Fragebögen durchgeführt vor Beginn der Radiochemotherapie. An den Tagen -2 und -1 vor Beginn der Radiochemotherapie werden Cortisolproben aus dem Speichel entnommen.

Baseline-Konsolidierung (T2) Der Besuch findet 28 Tage nach T1 statt, wenn die Patienten ihre Behandlung begonnen haben ("Steady-State"), für alle Patienten ohne Progression (die zu diesem frühen Zeitpunkt die überwiegende Mehrheit sein werden) und umfasst die gleiche Bewertungen wie T1. Der Zweck von T2-Beurteilungen besteht darin, T1 zu validieren, d. h. zu bestätigen, dass T1 (Ausgangswert) repräsentativ für den Zustand war, in dem sich Patienten und Partner zu Beginn der Behandlung befinden, und auszuschließen, dass T1-Beurteilungen aufgrund des bevorstehenden Beginns einer unbekannten Behandlung nicht repräsentativ waren. T2-Beurteilungen werden als bestätigende Basislinien-Prognosefaktoren bei allen Patienten ohne Progression analysiert.

Nachsorgeuntersuchungen bis zur Progression (FU1) Nachsorgeuntersuchungen werden alle 12 Wochen durchgeführt. Der Zweck der FU1-Besuche ist i) die Messung des Krankheitsstatus im MRT für Ziel I (1° Endpunkt) und ii) die longitudinale Beschreibung von Belastung, emotionaler Funktionsfähigkeit und Lebensqualität (QoL) bei Patienten und Partnern für Ziel II.

Nachsorgeuntersuchungen von der Progression bis zum Tod (nur Patienten) (FU2) Nach der Progression werden die Patienten alle drei Monate zum Überlebensstatus (tot oder lebendig) kontaktiert.

Studienverfahren Stressziel I (Prädiktorvariablen): Baseline-Stressmessungen bei Patienten sowie Partnern zu Studienbeginn (T1) und nach 4 Wochen (T2) CAR), Kurztest des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) sowie ii) Selbstberichtete psychische Belastungserhebungen durch Fragebögen (Distress-Thermometer und Skala für wahrgenommenen Stress)

Ziel II (deskriptive Variablen): Distress in der Längsschnittkohorte wird alle drei Monate in Patienten-Partner-Dyaden mit selbst berichteten Maßnahmen wie DT und PSS (ii oben) bewertet. Lebensqualität und emotionale Funktionsfähigkeit werden auch anhand des FACT-Br- und HADS-D-Scores beschrieben

Zu i.)

• Täglicher Cortisolanstieg: Der Cortisolspiegel im Speichel erreicht 30-60 Minuten nach dem Aufwachen seinen Höhepunkt und fällt dann während des Schlafs auf einen Tiefpunkt ab. Dieser Tagesrhythmus ist bei chronisch gestressten Patienten gestört: Dies führt zu einer Abflachung der Steigung (Beta) der Kurve, die die Kortisolkonzentrationen im Speichel über die Zeit (vom Aufwachen bis zur Schlafenszeit) verbindet. Das Cortisol im Speichel wird an zwei aufeinanderfolgenden Tagen gemessen (die Patienten erhalten ein Kit mit „Salivetten“-Behältern, die sie zu Hause verwenden und bis zum Krankenhausbesuch am nächsten Tag im Kühlschrank aufbewahren können). Speichelproben werden morgens nach dem Aufwachen, 30 Minuten später (für CAR unten), um 16:00 Uhr und um 21:00 Uhr entnommen. Cortisolspiegelanalysen werden mit dem Immunoassay ECLIA (E170 Roche, Schweiz) im Referenzspital (Universitätsspital Basel) durchgeführt. Probenlagerung und -versand können bei -20°C durchgeführt werden.
• Die Cortisol Awakening Response (CAR) beschreibt den Anstieg des Cortisolspiegels im Speichel um etwa 50 %, der morgens 20-30 Minuten nach dem Aufwachen auftritt. Es wird angenommen, dass es mit der Vorbereitung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) durch den Hippocampus verbunden ist, um erwartetem Stress zu begegnen, und es ist unabhängig von der zirkadianen Variation der HPA-Achse. CAR bietet ein einfaches Maß für die Fähigkeit der HPA-Achse, auf Stress zu reagieren. Eine erhöhte CAR wurde mit Burnout, Sorgen und chronischem Stress bei der Arbeit in Verbindung gebracht. Für CAR werden Speichelproben an zwei aufeinanderfolgenden Tagen durch passives Sabbern gesammelt, unmittelbar nach dem Aufwachen (0') und 30 min (30') später [45].
• Da bei diesen Patienten in der Regel perioperativ Dexamethason gegeben wird, wird zum Ausschluss einer relativen Nebenniereninsuffizienz ein kurzer oder „low-dose“ ACTH-Test (Synacthen-Test) durchgeführt. Der Test spiegelt die Nebennierenfunktion wider und ist ein validiertes und sicheres Instrument, das routinemäßig in der täglichen Praxis eingesetzt wird. Vor der intravenösen Anwendung von 1 ug Synacthen wird eine Baseline-Probenahme von Cortisol durchgeführt. Der stimulierte Cortisol-Serumspiegel wird genau 30 Minuten nach der Anwendung von Synacthen gemessen. Der Test wird morgens durchgeführt. Cortisolspiegelanalysen werden mit dem Immunoassay ECLIA (E170 Roche, Schweiz) durchgeführt.

Ad ii) Das Distress-Thermometer (DT) ist eine 10-Punkte-Skala, die in einem Thermometerformat angezeigt wird und ursprünglich von Roth und Kollegen entwickelt wurde (Anhang 1). Die Validität der DT wurde sowohl für ambulante Krebspatienten als auch für Angehörige untersucht.

Die Wahrgenommene-Stress-Skala (PSS) ist eine allgemein akzeptierte, standardisierte eindimensionale Skala, die den wahrgenommenen Stress bewertet, indem die Befragten gebeten werden, anzugeben, ob ihr Leben unvorhersehbar oder unkontrollierbar erscheint oder ob sie sich überfordert fühlen. Es bewertet die kognitiv vermittelte emotionale Reaktion auf ein objektives Ereignis und nicht das objektive Ereignis selbst.

Die Lebensqualität (QOL) wird mit dem Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) gemessen. Der FACT umfasst eine Reihe von Fragebögen zur Messung der allgemeinen Lebensqualität sowie krebs- und krankheitsspezifischer Symptome während und nach der Krebsbehandlung. Die Fragebögen sind weit verbreitet und validiert in mehreren Sprachen, darunter Deutsch. Die folgenden Skalen werden verwendet: FACT-Br (Gehirn), enthält 37 Items zu körperlichem Wohlbefinden, familiärem/sozialem Wohlbefinden, emotionalem Wohlbefinden und funktionellem Wohlbefinden. Für vergleichbare Evaluationen in Partnern wurde eine angepasste Version des FACT-G (allgemein) erstellt.

Emotionale Funktion: Die deutsche Version der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) wird verwendet, um den aktuellen Grad an Depression und Angst zu beurteilen. Jede Skala umfasst 7 Items, die auf einer 4-Punkte-Skala beantwortet werden. Die Skala wird häufig zur Beurteilung des emotionalen Wohlbefindens bei Patienten mit chronischen körperlichen Erkrankungen verwendet und ist für die deutsche Sprache validiert.

Körperliche Aktivität Das Bewegungsverhalten wird sowohl bei Patienten als auch bei Partnern durch selbstberichtete körperliche Aktivität in MET-Stunden pro Woche mit dem Godin-Leisure-Time-Exercise Questionnaire (GLTEQ) bewertet. In diesem an Gliompatienten validierten Fragebogen werden Patienten und Partner gebeten, eine selbsterklärende, vier Punkte umfassende Frage zu üblichen Freizeitbewegungsgewohnheiten auszufüllen.

-Der körperliche Zustand (nur bei Patienten) wird mit einem international standardisierten Test getestet, der keine umfangreiche Ausrüstung benötigt (was für die Praktikabilität im multizentrischen Setting wichtig ist): Ein 6-Minuten-Gehtest (6MGT) ist eine einfache Methode zur Funktionsbewertung Kapazität und wurde in mehreren Einstellungen getestet. Die Patienten werden angewiesen, so schnell wie möglich zu gehen und die größtmögliche Strecke über 6 Minuten unter der Aufsicht eines Physiotherapeuten zurückzulegen. Während des Trainings werden die Oxyhämoglobinsättigung und die Herzfrequenz durch Pulsoximetrie überwacht.

Ziel III: Copeptin Arginin Vasopressin (AVP) ist ein hypothalamisches Stresshormon, das im Hypothalamus produziert und von der hinteren Hypophyse freigesetzt wird. Zusammen mit dem Corticotropin-Releasing-Hormon führt es zur Ausschüttung von ACTH und Cortisol. Mit der jüngsten Entwicklung eines neuartigen Sandwich-Immunassays für Copeptin (das C-terminale Glykoprotein des Prä-Provasopressins) ist ein stabiles und einfach zu messendes Surrogat der AVP-Sekretion verfügbar geworden. (Die direkte AVP-Messung wird durch technische, voranalytische Schwierigkeiten behindert). Als Stresshormon spiegelt Copeptin das individuelle Stresslevel noch subtiler wider als Cortisol.