Eine Phase-II-Studie mit Ibrutinib plus FCR bei zuvor unbehandelten, jüngeren Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (iFCR)

Einschlusskriterien:

• Muss eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms haben. gemäß IW-CLL 2008 Kriterien. Patienten müssen auch eine Therapie für diese Diagnose benötigen, basierend auf der Erfüllung von mindestens einem der folgenden Kriterien:
• Hinweise auf fortschreitendes Knochenmarkversagen, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hämoglobin < 11,0 g/L) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100 x 10^9/L)
• Massive (≥ 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
• massive Knoten (mindestens 10 cm längster Durchmesser), progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
• progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder LDT von < 6 Monaten. Die Lymphozytenverdopplungszeit kann durch lineare Regressionsextrapolation der absoluten Lymphozytenzahlen erhalten werden, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden. Bei Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von <30 x 10^9/L sollte LDT nicht als einzelner Parameter zur Bestimmung der Behandlungsindikation verwendet werden. Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL (z. B. Infektionen), die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen, ausgeschlossen werden
• Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien schlecht ansprechen

• dokumentierte konstitutionelle Symptome, definiert als 1 oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

  • unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • erhebliche Müdigkeit (Unfähigkeit zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen)
  • Fieber >100,5° F oder 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion

  • Nachtschweiß für mehr als 1 Monat vor dem Screening ohne Anzeichen einer Infektion

    • Keine vorherige CLL-gerichtete Therapie, die eingeleitet wurde, weil der Patient zuvor die IW-CLL 2008-Kriterien für die Behandlung erfüllt hatte
    • Alter größer oder gleich 18 Jahre und kleiner oder gleich 65. Da CLL bei Personen unter 18 Jahren extrem selten ist, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen. Da es sich bei iFCR um eine aggressive Therapie handelt, die selbst von fitten älteren Probanden wahrscheinlich weniger gut vertragen wird, sind Personen > 65 Jahre ausgeschlossen
    • ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
    • Angemessene hämatologische Funktion unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung für mindestens 7 Tage vor dem Screening und der Randomisierung, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) und Darbepoetin, die nicht innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening verabreicht werden können.

• Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750 Zellen/mm3 (0,75 x 109/l).
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3 (50 x 109/l).
  • Hämoglobin ≥ 8 g/L - Angemessene Leber- und Nierenfunktion, definiert als:

• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs)
  • Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin >1,5 x ULN
  • PT/INR < 1,5 x ULN und PTT (aPTT) < 1,5 x ULN.
  • Die Auswirkungen von Ibrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ähnliche Wirkstoffe als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Bedingungen:

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung für ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung von > 20 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Stillend oder schwanger.
• Patienten, die andere Studienwirkstoffe erhalten
• Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung
• Ausgangs-QTcF > 480 ms. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Linksschenkelblock.
• Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen (andere Antikoagulanzien sind nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt erlaubt).
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind
• Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika sind förderfähig, solange es keine Hinweise auf eine aktive Infektion gibt und das Antibiotikum nicht auf der Liste der verbotenen Medikamente steht
• Signifikanter komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würde
• Unfähig, eine prophylaktische Behandlung für Pneumocystis zu erhalten
• Patienten mit del(17p), bestätigt durch FISH in ≥20 % der Zellen oder auf stimuliertem Karyotyp3.2.24 Patienten mit del(17p), bestätigt durch FISH in ≥20 % der Zellen oder auf stimuliertem Karyotyp
• Patienten mit nicht mutiertem IGHV, die auch einen komplexen Karyotyp auf einem stimulierten Karyotyp haben