Niedrig dosierte adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin für ältere Patienten mit Darmkrebs im Stadium II/III (LcACEC)

Jedes Jahr treten weltweit schätzungsweise 1.200.000 neu diagnostizierte Darmkrebsfälle (CRC) auf, und CRC ist in China zur dritthäufigsten bösartigen Erkrankung geworden. Besonders in städtischen Gebieten Chinas hat das schnelle Wachstum von CRC-Patienten die Krankheitslast erheblich erhöht. Es wird allgemein angenommen, dass eine multidisziplinäre Behandlung (MDT), einschließlich Operation, Radiochemotherapie und Zieltherapie, basierend auf individualisierten Merkmalen, CRC-Patienten erheblich zugute kommen wird.

Im Allgemeinen können kolorektale Karzinome im Stadium II (T3-4N0M0) und im Stadium III (TanyN1-2M0) operativ entfernt werden. In den 1990er Jahren schlugen die National Institutes of Health (NIH) vor, dass eine adjuvante Chemotherapie bei CRC-Patienten im Stadium II/III angewendet werden sollte, um ihre Ergebnisse zu verbessern. Bezüglich des CRC im Stadium II zeigten die Ergebnisse der QUASA-Studie, dass eine adjuvante Chemotherapie das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei CRC-Patienten im Stadium II um 3 % bis 4 % verbessern könnte. Derzeit empfehlen die meisten globalen Richtlinien wie die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) immer noch eine adjuvante Chemotherapie für CRC-Patienten im Stadium II/III.

In den westlichen Ländern wurden etwa 50 % der CRC-Patienten erstmals nach dem 70. Lebensjahr diagnostiziert. Es wurde berichtet, dass in den 1980er Jahren das mittlere Alter der CRC-Diagnose in China 50 Jahre betrug. Im Jahr 2005 war sie jedoch 58 Jahre alt und hat in den letzten Jahren weiter zugenommen. Eingeschränkt durch altersbedingten Rückgang der Organfunktion und komorbide Erkrankungen zeigen ältere Menschen eine eingeschränkte körperliche und geistige Toleranz gegenüber einer Chemotherapie. Im Allgemeinen teilen bei CRC-Patienten im Stadium II/III sowohl ältere als auch jüngere Patienten gemeinsame Prinzipien der Chemotherapie, während eine groß angelegte retrospektive Analyse auf der Grundlage der ACCENT-Datenbank zeigte, dass unter allen eingeschlossenen CRC-Fällen nur Patienten im Alter von ≥ 70 Jahren berücksichtigt wurden 17,1 %, viel niedriger als normal. In ähnlicher Weise berichteten Shrag und Kollegen in ihrer Untersuchung, dass der Anteil von Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren, die sich einer Chemotherapie unterziehen, wesentlich geringer war als bei Patienten im Alter von ≤ 75 Jahren. Diese Beweise deuteten darauf hin, dass ältere CRC-Patienten eine viel geringere Akzeptanz- und Abschlussrate der Chemotherapie aufwiesen. In Bezug auf die Ergebnisse zeigte eine gepoolte Analyse, die 3351 CRC-Fälle mit adjuvanter Chemotherapie umfasste, keinen signifikanten Unterschied sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Nebenwirkungen zwischen Gruppen unterschiedlichen Alters, was darauf hindeutet, dass ältere Patienten den gleichen Nutzen aus einer adjuvanten Chemotherapie ziehen könnten. Daher ist es wichtig, die Akzeptanz- und Abschlussrate zu verbessern, indem das Chemotherapieschema für ältere CRC-Patienten modifiziert wird, um eine bessere Prognose zu erreichen. Es gab keine randomisierte kontrollierte Studie, die sich auf die adjuvante Chemotherapie bei älteren CRC-Patienten im Stadium II/III konzentrierte.

Die Ergebnisse der MOSAIC-Studie zeigten, dass die Zugabe von Oxaliplatin zu 5-Fu/Leucovorin das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II/III signifikant verbessern könnte, was dazu führte, dass die kombinierte Chemotherapie auf Oxaliplatin-Basis (Folfox, Xelox) von den neuesten Richtlinien empfohlen wurde. In der Subgruppenanalyse dieser Studie wurde jedoch keine signifikante Verbesserung bei Patienten im Stadium II festgestellt. Jüngste Analysen der ACCENT-Datenbank aus dem Jahr 2013 zeigten, dass ältere CRC-Patienten im Stadium II/III (≥ 70 Jahre) keinen signifikanten Nutzen aus der Zugabe von Oxaliplatin zu einer Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie zogen, was darauf hindeutet, dass eine Monochemotherapie eine bessere Option für ältere CRC-Patienten sein könnte.

Capecitabin (Xeloda®) ist das einzigartige orale Prodrug von 5-Fu, das von globalen Richtlinien und insbesondere der International Society of Geriatric Oncology (SIOG) empfohlen wird, und es wurde durch klinische Studien bestätigt, dass die Capecitabin-Monochemotherapie im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit gleichwertig war i.v. 5-Fu/ Leucovorin adjuvante Chemotherapie. Bei gleichbleibender Wirksamkeit bevorzugt eine große Gruppe von Patienten Capecitabin aufgrund der oralen Verabreichung, die die Flexibilität und Compliance erheblich verbessern kann. Diese Vorteile machen Capecitabin zu einer potenziell idealen Wahl für ältere Patienten. Gemäß der NCCN-Richtlinie betrug die Standarddosis von Capecitabin 1250 mg/m2 .bid. Es war allgemein bekannt, dass unterschiedliche Merkmale wie ethnische Zugehörigkeit, Alter und Geschlecht den Stoffwechsel verändern und die individuelle Verträglichkeit von Arzneimitteln verändern können; Daher gibt es immer noch Kontroversen über die optimale Dosis von Capecitabin in verschiedenen Populationen. Die X-Act-Studie lieferte ein Ergebnis, dass bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre), die sich einer adjuvanten Chemotherapie mit Capecitabin in Standarddosis (1250 mg/m2 .bid) unterzogen, 51 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion, um den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen, was bedeutet, dass die empfohlenen 1250 mg/m2 .bid. möglicherweise eine Überdosierung für ältere Patienten angesichts der Tatsache, dass nur ältere Patienten mit relativ besserem Gesundheitszustand (≤ 75 Jahre, ECOG ≤ 1) schließlich in die X-ACT-Studie aufgenommen wurden. Chang und Kollegen haben die Machbarkeit einer maßgeschneiderten Dosisstrategie mit einer Anfangsdosis von 1000 mg/m2 .bid in einer einarmigen Studie verifiziert. Die European Society for Medical Oncology (ESMO) hat ebenfalls eine Option mit 80 % Standarddosierung (d. h. 1000 mg/m2 .bid) für ältere Patienten mit CRC II/III. Es wurde jedoch noch keine prospektive Studie durchgeführt, um diese Strategie mit reduzierter Dosis zu bestätigen.

Basierend auf aktuellen Erkenntnissen und oben genannten Kontroversen haben wir diese klinische Nichtunterlegenheitsstudie der Phase 3 entwickelt, um die optimale Dosierung der Capecitabin-Monochemotherapie für ältere CRC-Patienten im Stadium II/III zu untersuchen. Nach den Ergebnissen der Stichprobenschätzung sollten 710 postoperative (pT3-4NanyM0 oder pTanyN+M0) ältere Patienten im Alter zwischen 70 und 90 Jahren eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen (A und B) eingeteilt werden. Patienten in Gruppe A würden das Standarddosierungsschema erhalten (1.250 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1-14 und wiederholt an Tag 22); dementsprechend würden die Patienten in Gruppe B das reduzierte Dosierungsschema erhalten (1.000 mg/m2 zweimal täglich an den Tagen 1-14 und wiederholt an Tag 22). Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (DFS), andere Endpunkte waren das 3-jährige Gesamtüberleben (OS), Abschlussrate, toxische und unerwünschte Wirkungen und Lebensqualität (Qol).