Synergistische pharmakologische Intervention zur Prävention von ROP (SPIPROP-Studie) (SPIPROP)

Diese Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und PK-PD von i.v. Ibuprofen mit Koffein und Ketorolac-Augentropfen mit Koffein bei ELGAN-Säuglingen < 28 Wochen GA für eine Dauer von 14 Tagen zur Behandlung und vorzugsweise Vorbeugung von ROP im Zusammenhang mit Frühgeburtlichkeit bewerten und vergleichen und gegenüberstellen und ELGA. Die spezifischen Ziele dieser Studie sind:

Ziel 1: Etablierung der synergistischen Wirkung von lokalen ophthalmischen NSIADs und systemischem Coffein als optimale Therapien zur Abschwächung und/oder Prävention schwerer ROP. Hypothese: Okulares Ketorolac oder systemisches Ibuprofen, potenziert mit systemischem Koffein, wird die Schwere von ROP verhindern oder verringern. Wir werden: a) die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von frühen postnatalen lokalen ophthalmischen NSIADs zur Prävention schwerer ROP bei ELGANs bewerten. b) Bestimmen Sie die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Pharmakogenomik von mit Koffein potenzierten NSAIDs zur Vorbeugung von ROP.

Ziel 2: Identifizierung einer "kritischen" Anzahl von arteriellen Sauerstoffentsättigungen als Schlüsselrisikofaktor für schwere ROP.

Hypothese: Eine „kritische“ Anzahl an täglichen arteriellen Sauerstoffentsättigungen während der ersten zwei Lebenswochen ist ein wesentlicher Risikofaktor für eine schwere ROP. Wir werden: a) die Rolle von VEGF, IGF, MMPs und ROS bei ROP weiter definieren und die Werte mit der Anzahl der arteriellen Sauerstoffentsättigungen korrelieren. b) Stellen Sie fest und identifizieren Sie, ob der erhöhte Serum-VEGF bei Säuglingen mit schwerer ROP die diffusionsfähige Isoform VEGF121 ist. Diese Isoform wird durch VEGF-Proteolyse durch Plasmin und MMPs gebildet. MMPs spalten auch Notch/Dll4, das als Regulator der VEGF-Signalgebung fungiert.

Ziel 3: Bestimmung, ob Säuglinge mit einem Risiko für schwere ROP haploinsuffizient für den Delta-ähnlichen Liganden 4 (Dll4) sind.

Hypothese: ELGANs mit einem Risiko für schwere ROP weisen unterschiedliche Muster der Genexpression auf, die spezifisch mit dem Notch-Signalweg zusammenhängen, wie zuvor in Tiermodellen gezeigt wurde. Wir werden: a) Nabelschnurblut, Nabelschnurgewebe und Plazentagewebe untersuchen, um das Genprofil der VEGF- und Notch-Signalwege bei Säuglingen zu vergleichen, die eine schwere ROP entwickeln, und solchen, die dies nicht tun; und b) Bestimmen, ob NSAIDs und/oder Koffein der Notch/Dll4-Signalgebung Schutzvorteile verleihen und die Entwicklung einer schweren ROP verhindern.

Dies ist eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-2b-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit, in der 3 Interventionen zur möglichen Prävention von ROP verglichen werden. Die Studie wird an mindestens 8 Untersuchungsstandorten durchgeführt, darunter die Neonatal Networks (SUNY Downstate und die Brooklyn-Queens Neonatal Network Sites, SUNY Stony Brook) und das Miller Children's Hospital, Long Beach, CA. Ein unabhängiger DSMB wird die Sicherheit während der Studie bewerten. Diese Studie wird die Sicherheit während der Behandlung mit dem Studienmedikament und 7 Tage nach der letzten Dosis des Medikaments überwachen. Eine explorative Studie zur Bestimmung der Rolle von Pharmakodynamik, Arzneimittelkonzentrationen (als Surrogat des PK-Profils) und Pharmakogenomik wird ebenfalls bei dieser Patientenpopulation durchgeführt.

Einhundertzwanzig Frühgeborene (< 28. Schwangerschaftswoche; < 1250 Gramm) zwischen 0 und 72 Lebensstunden werden randomisiert und erhalten entweder:

1. Coffeincitrat i.v. (20 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 5 mg/kg/Tag Erhaltungsdosis) plus Placebo-Kochsalzlösung i.v. (1 ml/kg gefolgt von 0,25 ml/kg) für 5 Tage plus sterile physiologische Kochsalzlösung (zweimal ein Tropfen pro Tag). Tag) für 14 Tage (n=40);
2. Coffeincitrat wie in Gruppe 1 beschrieben plus Ibuprofen (10 mg/kg Aufsättigungsdosis, gefolgt von niedrig dosiertem Ibuprofen 2,5 mg/kg/Tag) für 5 Tage plus sterile physiologische Kochsalzlösung (ein Tropfen zweimal täglich) für 14 Tage (n = 40 ); Und
3. Koffeincitrat plus Kochsalzlösung IV Placebo wie in Gruppe 1 beschrieben und Ketorolac (Acuvail) Augentropfen (ein Tropfen zweimal täglich) für 14 Tage (n = 40)