Identifizierung neuer FTLD-Gene (FTLD-Exome)

Hintergrund und Begründung der Recherche. In Frankreich sind 6.000 bis 8.000 Patienten von Frontotemporaler Lobärdegeneration (FTLD) betroffen. FTLD sind degenerative Demenzen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, die durch Verhaltens-, Sprach- und kognitive Störungen beginnend im sechsten Lebensjahrzehnt gekennzeichnet sind. Die genetischen Formen von FTLD sind häufig (30–50 % der Patienten), aber die Gene, die für 30–40 % der familiären FTLD verantwortlich sind, sind noch unbekannt. Derzeit kann für 30 % der FTLD-Familien und -Patienten, für die die verantwortlichen Gene noch unbekannt sind, keine molekulare Diagnose vorgeschlagen werden. Auch gefährdeten Verwandten in diesen Familien können keine präsymptomatischen Tests vorgeschlagen werden.

Ziele.

1. Das Hauptziel dieses Vorschlags ist die Identifizierung eines oder mehrerer Gene, die für FTLD verantwortlich sind.

2. Die sekundären Ziele sind:

   • die relative Häufigkeit identifizierter Gene auswerten;
   • die mit den Mutationen in diesen Genen verbundenen Phänotypen beschreiben;
   • Phänotyp-Genotyp-Korrelationen zu etablieren, um die diagnostischen Verfahren und Strategien zu verbessern;
   • in naher Zukunft neue genetische diagnostische Analysen entwickeln.

Projekt Die Patienten werden in drei Krankenhäusern (Paris Salpetriere, Limoges, Lille) rekrutiert. Diese drei Zentren sind Partner eines nationalen klinisch-genetischen Netzwerks aus 20 französischen Zentren mit Experten für FTLD/FTLD-ALS, koordiniert von Dr. Ich LeBer. Die Teilnehmer dieses Netzwerks arbeiten seit 15 Jahren zusammen und haben bereits über 1.000 Patienten mit FTLD rekrutiert. Die Sequenzierung bekannter Gene in diesen Familien ermöglichte die Identifizierung von 150 Familien mit einer autosomal dominanten Form von FTLD, die nicht mit einer bekannten Mutation assoziiert ist. Über das Netzwerk wollen wir in den 4 Jahren des Projekts 400 neue Patienten mit FTLD rekrutieren. Diese Schätzung basiert auf der jährlichen Rekrutierung des Netzwerks in den letzten zwei Jahren.

In diesem Projekt werden die 30 informativsten Familien erweitert (440 Patienten und Angehörige wurden beprobt).

Die Kombination der vollständigen Exom-Sequenzierung mit genetischen Kopplungsstudien in FTLD-Familien ohne bekannte Mutationen und die große Anzahl von Familien, die in dieses Projekt einbezogen werden, sind zwei Hauptpunkte, die zur Identifizierung mehrerer neuer Gene führen sollten. Bei der Identifizierung ursächlicher Gene ermitteln wir Mutationshäufigkeiten, erweitern das Mutationsspektrum, beschreiben die klinischen Phänotypen und stellen Phänotyp-Genotyp-Korrelationen her. Genetische Parameter wie Penetranz werden analysiert.