- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02439918
Epidemische Geschichte und iatrogene Übertragung von durch Blut übertragenen Viren in Kinshasa Mitte des 20. Jahrhunderts
Epidemische Geschichte und iatrogene Übertragung von durch Blut übertragenen Viren
Kinshasa, Demokratische Republik Kongo (DRC), ist der Ort, an dem das humane Immunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) offenbar am stärksten diversifiziert ist. Die Faktoren, die zum Startschuss für die HIV-1-Epidemie geführt haben, bleiben unklar; Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass medizinische Eingriffe dazu beigetragen haben könnten. Das Hepatitis-C-Virus (HCV) und das humane lymphotrope T-Zell-Virus Typ 1 (HTLV-1) sind Viren, die mit einem Langzeitüberleben kompatibel sind, aber im Großen und Ganzen ähnliche Übertragungswege wie HIV haben. Das Hauptziel bestand darin, den Zusammenhang zwischen früherer intravenöser Behandlung und HCV- und HTLV-1-Seropositivität zu bewerten. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass medizinische Eingriffe Mitte des 20. Jahrhunderts das Auftreten von HIV-1 in Zentralafrika begünstigt haben könnten.
Um die Assoziation injizierbarer Behandlungen mit HCV- und HTLV-1-Infektionen zu bewerten und frühere Virusdynamiken zu rekonstruieren, führten die Forscher eine Querschnittsstudie mit 839 älteren Langzeitbewohnern von Kinshasa durch, mit serologischen Tests, gefolgt von Amplifikation und Sequenzierung. Risikofaktoren wurden durch logistische Regression bewertet. Phylogenetische Methoden wurden verwendet, um die epidemische Geschichte von HCV zu rekonstruieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund
1.1 Die Entstehung von HIV
Die HIV/AIDS-Pandemie hat bisher etwa 29 Millionen Todesfälle verursacht, während derzeit 33 Millionen Menschen mit HIV leben. Auch wenn dies keine direkten Auswirkungen auf den weiteren Verlauf der Epidemie haben wird, ist es wichtig zu versuchen, die Faktoren, die das erfolgreiche Auftreten von HIV-1 ermöglicht haben, zunächst als moralische Verpflichtung gegenüber den Opfern zu verstehen und daraus Lehren zu ziehen könnte der Menschheit letztendlich helfen, ähnliche Bedrohungen in Zukunft zu vermeiden.
Es besteht jetzt kein Zweifel, dass die Quelle der HIV-1-Gruppe M (der Stamm, der die Pandemie verursacht) der Schimpanse Pan troglodytes troglodytes aus Zentralafrika ist. Dieser Primat bewohnt Südkamerun, Gabun, Äquatorialguinea, die Republik Kongo, den Südwesten der Zentralafrikanischen Republik (ZAR), die Cabinda-Enklave und einen kleinen Teil der Demokratischen Republik Kongo (DRC) (das Mayombe-Gebiet nördlich von der Fluss). Es wird angenommen, dass die ursprüngliche artenübergreifende Übertragung vom Schimpansen auf den Menschen zu Beginn des 20. Jahrhunderts stattfand, wahrscheinlich durch die Manipulation von Schimpansenfleisch durch einen Jäger oder Koch, so dass der gemeinsame Vorfahre der Gruppe M im Menschen existierte um 1910-1920. Es ist äußerst unwahrscheinlich, dass dieser allererste infizierte Mensch in der Demokratischen Republik Kongo lebte, wo Populationen von Pan troglodytes troglodytes sehr klein waren. Das Virus verbreitete sich dann langsam entlang der Handelsrouten und erreichte schließlich spätestens 1959 Léopoldville und Brazzaville.
In diesem großen binationalen Ballungsraum gelang es dem Virus, zu gedeihen und sich zu diversifizieren, was durch mehrere Erkenntnisse gestützt wird:
- Die breiteste genetische Diversität von HIV-1 findet sich in Kinshasa und Brazzaville. Dort wurden alle HIV-1-Subtypen und viele Rekombinanten gefunden. Tatsächlich war die genetische Diversität von HIV-1 in Kinshasa Mitte der 1980er Jahre, also vor fünfundzwanzig Jahren, höher als die, die derzeit in jedem anderen Teil der Welt zu finden ist.
- Die beiden ältesten Isolate von HIV-1 wurden in Kinshasa gefunden, eines aus einer Blutprobe aus dem Jahr 1959 und das zweite aus einer Lymphknotenbiopsie aus dem Jahr 1960.
- Tests jahrelang gelagerter Serumsammlungen zeigten, dass die HIV-Prävalenz bei Müttern, die ihre Kinder in eine Klinik für Kinder unter fünf Jahren im Lemba-Distrikt von Kinshasa brachten, 1970 bei 0,25 % und 1980 bei 3,0 % lag.
- Die HIV-Prävalenz unter der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung von Kinshasa und Brazzaville lag Mitte der 1980er Jahre bereits zwischen 5 und 8 %, während sie in Yaoundé, Douala und Libreville, den anderen großen Städten Zentralafrikas, weitaus niedriger war.
- Bei belgischen Staatsangehörigen, die sich vermutlich in den 1960er Jahren im Kongo angesteckt hatten, wurden nachträglich mehrere serologisch nachgewiesene AIDS-Fälle diagnostiziert.
Die Frage, die bleibt, ist, die Faktoren zu verstehen, die das Auftreten von HIV-1 in dieser Population Mitte des 20. Jahrhunderts (und nicht anderswo) begünstigt haben. Dies wurde lange Zeit im Wesentlichen auf die Urbanisierung Zentralafrikas zurückgeführt. Die Kolonialisten schufen Städte, in denen erwachsene Männer Frauen weit überlegen waren, was zur Entwicklung der städtischen Prostitution führte, so dass HIV-1 schließlich auf Bedingungen stieß, die für seine sexuelle Ausbreitung günstig waren, zunächst unter Prostituierten und ihren Kunden, nach dem Vorbild dessen, was war später in den 1980er Jahren in Nairobi dokumentiert.
Es ist in der Tat sehr wahrscheinlich, dass die Prostitution letztendlich eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von HIV-1 in Kinshasa/Brazzaville gespielt hat. Allerdings war die Prostitution in diesen beiden Städten lange Zeit eher eine „weiche“, risikoarme Art: Freie Frauen (ndumbas) hatten 3-4 Stammkundinnen, denen sie nicht nur Sex, sondern auch vielfältige Dienstleistungen anboten (Kochen, Waschen, Frisieren, Gespräche führen) gegen regelmäßige finanzielle Unterstützung statt einer festen Gebühr pro Geschlechtsverkehr. Hochrisikoprostitution, bei der Frauen jeden Tag mit 3-4 verschiedenen Kunden Sex haben konnten, bis zu tausend pro Jahr, tauchte erst um 1960 in der Nähe von neuen Orten namens Flamingos auf, Bars mit rudimentären Räumen in der Nähe, im Kontext der Tiefe soziale und wirtschaftliche Veränderungen, die durch die Unabhängigkeit des Landes ausgelöst wurden.
Seit mehreren Jahren untersuchen wir die Möglichkeit, dass ein Teil der frühen Ausbreitung von HIV durch gut gemeinte medizinische Eingriffe erfolgte. Weil die frühen pharmazeutischen Produkte wenig wirksam waren, mussten Medikamente zur Behandlung von Tropen- und anderen Infektionskrankheiten lange Zeit intravenös mit Spritzen und Nadeln verabreicht werden, die ständig wiederverwendet und schlecht sterilisiert wurden, was möglicherweise die Übertragung von Blut ermöglichte -übertragene Viren. Dieses Risiko konnte damals nicht eingeschätzt werden, zunächst weil die Existenz solcher Viren unbekannt war, aber auch, weil eine akute Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) im Allgemeinen nur eine leichte unspezifische Erkrankung verursachte, während die meisten Erwachsenen bereits infiziert waren in der Kindheit mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert, so dass sie bei der Behandlung gegen Tropenkrankheiten immun waren.
In Ägypten wurden Millionen bei Interventionen zur Bekämpfung der Bilharziose mit HCV infiziert, was zeigt, dass iatrogene Epidemien tatsächlich ein massives Ausmaß erreichen können. In einer gemeinschaftsbasierten Studie an älteren Personen in Guinea-Bissau haben wir gezeigt, dass die HIV-2-Epidemie durch die Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis und die parenterale Behandlung von Tuberkulose mit intramuskulärem Streptomycin (ergänzt durch Übertragung während des Rituals) auch weitgehend iatrogen gewesen sein könnte Exzision der Klitoris in kollektiven Zeremonien), die vor 40 bis 50 Jahren zur Entstehung dieses anderen vom Affen zum Menschen gewordenen Retrovirus beitrugen. Diese letztere Studie war möglich, weil HIV-2 die Sterblichkeit nur um das 2- bis 3-fache erhöht, im Gegensatz zu HIV-1, das die Sterblichkeit um das 10-fache erhöht.
Wir stellten die Hypothese auf, dass die gleichen medizinischen Eingriffe oder andere, die auf der Massenverabreichung von parenteralen Medikamenten beruhen, etwa zur gleichen Zeit auch das Auftreten von HIV-1 in Zentralafrika erleichtert haben könnten. Aufgrund der hohen Sterblichkeit im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion ist es nicht möglich, diese Hypothese direkt zu untersuchen. HCV- und HTLV-1-Infektionen (Viren, die mit einem verlängerten Überleben kompatibel sind) können jedoch als Marker für die parenterale Übertragung von Viren verwendet werden, um indirekt festzustellen, ob diese Eingriffe möglicherweise zur Entstehung von HIV-1 beigetragen haben.
Anschließend führten wir zwei epidemiologische Studien an älteren Personen (im Alter von 55-60 Jahren oder mehr) in Zentralafrika durch. In Ebolowa, Südkamerun, wo mehr als die Hälfte der älteren Menschen HCV-seropositiv sind, wurde HCV-Seropositivität hauptsächlich mit der intravenösen Behandlung von Malaria mit Chinin und auch mit der traditionellen Beschneidung von Jungen in Gruppenzeremonien in Verbindung gebracht. In der Region Nola im Südwesten der Zentralafrikanischen Republik war HCV-Seropositivität mit der Behandlung der afrikanischen Trypanosomiasis vor 1950 verbunden, während eine HTLV-1-Infektion mit prophylaktischen Injektionen von Pentamidin (zur Vorbeugung von Trypanosomiasis, zwischen 1947 und 1953) und mit Transfusionen in Verbindung gebracht wurde.
In diesem Zusammenhang wäre es relevant zu versuchen zu beurteilen, ob die parenterale Übertragung eine Rolle bei der Entstehung von HIV-1 in Kinshasa vor einem halben Jahrhundert gespielt haben könnte, wobei dieselben zwei Proxies, HCV- und HTLV-1-Infektionen, verwendet wurden.
1.2 Hepatitis-C-Virusinfektion in Zentralafrika
Afrika ist der Kontinent mit der höchsten HCV-Prävalenz unter seiner erwachsenen Bevölkerung. In Zentralafrika sind 6 % der Erwachsenen HCV-seropositiv, verglichen mit 2,4 % in Westafrika und 1,6 % in Ost- und Südafrika3. In vielen Gebieten Zentralafrikas steigt die HCV-Prävalenz steil mit dem Alter an, weit über das hinaus, was aufgrund der kumulativen Exposition im Laufe der Zeit zu erwarten wäre. Da es nur eine bescheidene heterosexuelle und vertikale Übertragung von HCV gibt, wurde allgemein angenommen, dass der größte Teil dieser Übertragung parenteral durch Injektionen, Transfusionen, Immunisierungen und Skarifikationen erfolgte. Es ist jetzt bekannt, dass die parenterale Übertragung von HCV ziemlich unwirksam ist, es sei denn, die Nadel wurde zuerst in die Vene eines virämischen Individuums eingeführt. Dies war der Mechanismus, der die massive Epidemie in Ägypten vorangetrieben hat, wo sich Anfang der 1960er Jahre während Kampagnen zur Bekämpfung der Bilharziose eine große Anzahl von Menschen durch die intravenöse Injektion von Antimon-Medikamenten infizierte.
In Afrika südlich der Sahara ist Kamerun das Land, in dem die Epidemiologie von HCV am gründlichsten untersucht wurde. Mehrere Studien dokumentierten eine hohe HCV-Prävalenz in Yaoundé, aber auch in vielen ländlichen Gemeinden im Süden. Eine Zusammenfassung dieser Studien zeigte einen Kohorteneffekt: In vielen Gebieten betrug die HCV-Prävalenz 40–50 % bei Personen, die vor 1945 geboren wurden, und ging allmählich auf 15 % bei den um 1960 Geborenen und nur noch auf 3–4 % bei den nach 1970 Geborenen zurück. In mehreren kamerunischen Studien erreichte die HCV-Prävalenz ihren Höhepunkt in Kohorten, die Geburtsdaten um 1935 entsprachen. Darüber hinaus ergaben Analysen der molekularen Uhr, dass die Zahl der mit HCV infizierten Kameruner um 1920 für den Genotyp 4 und um 1940 für die Genotypen 1 und 2 exponentiell zu steigen begann. Da andere Übertragungswege eher unwirksam sind, deutet dies auf eine massive iatrogene Übertragung des Virus hin in den letzten Jahrzehnten der Kolonialzeit. Wie bereits erwähnt, war in einer dieser Hochprävalenzgemeinschaften die Verabreichung von intravenösen Antimalariamitteln der Hauptrisikofaktor für eine HCV-Infektion. Daraus folgt, dass, wenn das durch Blut übertragene HCV-Virus während medizinischer Eingriffe in mehreren Gebieten, in denen der Schimpanse Pan troglodytes troglodytes lebt, massiv übertragen wurde, die gleiche Amplifikation bei SIVcpz stattgefunden haben könnte, das schließlich zu HIV-1 wurde.
In der Demokratischen Republik Kongo wurde die HCV-Prävalenz nur in einer Studie gemessen. Unter den Sexarbeiterinnen in Kinshasa stieg die HCV-Prävalenz mit zunehmendem Alter und erreichte 21 % bei den 41- bis 55-Jährigen. Da die sexuelle Übertragung von HCV eher ineffektiv ist, muss diese Prävalenz bis zu einem gewissen Grad die Prävalenz in der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung widergespiegelt haben. Bei schwangeren Frauen im Alter von 31-55 Jahren betrug die HCV-Prävalenz nur 5,6 %, aber man kann davon ausgehen, dass nur wenige von ihnen älter als 40 Jahre waren.
- Ziele
Unsere Hypothese ist, dass die intravenösen Behandlungen verschiedener Infektionskrankheiten mit schlecht sterilisierten Spritzen und Nadeln Mitte des 20. Jahrhunderts zur Übertragung von HCV und HTLV-1 innerhalb der Stadt Kinshasa beigetragen haben und dass dies auch die frühen erleichtert haben könnte Entstehung von HIV-1.
Die Ziele dieser Studie werden sein:
- um zu bestimmen, ob HCV-Seropositivität (primäres Ergebnis) mit früheren intravenösen Behandlungen gegen Tropen- und andere Krankheiten verbunden ist, insbesondere in der Zeit vor 1980.
- um die vergangene Dynamik von HCV in Kinshasa durch molekulare Uhrmethoden zu rekonstruieren, die auf der Sequenzierung lokaler HCV-Isolate von älteren Personen basieren, und um den Zeitraum zu bestimmen, in dem die maximale Übertragung dieses durch Blut übertragenen Virus auftrat.
- um festzustellen, ob die gleichen medizinischen Eingriffe mit der Übertragung von HTLV-1 in Zusammenhang standen (sekundäres Ergebnis).
- um zu einem besseren Verständnis der Epidemiologie von HCV- und HTLV-1-Infektionen in der Demokratischen Republik Kongo beizutragen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥70 Jahre
- ≥ 30 Jahre in Kinshasa gelebt haben
- Bereitschaft zuzustimmen
Ausschlusskriterien:
- Demenz oder Aphasie
- Unfähigkeit, Lingala zu verstehen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
---|---|
HCV-Serologie
Zeitfenster: 2 Monate
|
2 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
---|---|
HTLV-1-Serologie
Zeitfenster: 2 Monate
|
2 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jacques Pépin, MD, Université de Sherbrooke
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Gao F, Bailes E, Robertson DL, Chen Y, Rodenburg CM, Michael SF, Cummins LB, Arthur LO, Peeters M, Shaw GM, Sharp PM, Hahn BH. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes. Nature. 1999 Feb 4;397(6718):436-41. doi: 10.1038/17130.
- Keele BF, Van Heuverswyn F, Li Y, Bailes E, Takehisa J, Santiago ML, Bibollet-Ruche F, Chen Y, Wain LV, Liegeois F, Loul S, Ngole EM, Bienvenue Y, Delaporte E, Brookfield JF, Sharp PM, Shaw GM, Peeters M, Hahn BH. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1. Science. 2006 Jul 28;313(5786):523-6. doi: 10.1126/science.1126531. Epub 2006 May 25.
- Worobey M, Gemmel M, Teuwen DE, Haselkorn T, Kunstman K, Bunce M, Muyembe JJ, Kabongo JM, Kalengayi RM, Van Marck E, Gilbert MT, Wolinsky SM. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature. 2008 Oct 2;455(7213):661-4. doi: 10.1038/nature07390.
- Peeters M, Toure-Kane C, Nkengasong JN. Genetic diversity of HIV in Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development and trials. AIDS. 2003 Dec 5;17(18):2547-60. doi: 10.1097/01.aids.0000096895.73209.89. No abstract available.
- Zhu T, Korber BT, Nahmias AJ, Hooper E, Sharp PM, Ho DD. An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature. 1998 Feb 5;391(6667):594-7. doi: 10.1038/35400.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 12-054
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