Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation mit Ixazomib bei multiplem Myelom mit hohem Risiko (BMT CTN 1302)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eines der folgenden Krankheitskriterien erfüllen:

   a. Patienten mit multiplem Hochrisiko-Myelom in partieller Remission (PR) oder besser ohne vorherige Progression und ≤ 24,0 Monate nach autologer hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) (Einzel- oder geplantes Tandem) oder ≤ 24,0 Monate nach Beginn einer systemischen Antimyelomtherapie Therapie für Patienten ohne vorherige autologe HCT; oder

   ich. Hohes Risiko ist definiert durch das Vorhandensein eines der folgenden Nachweise zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme: Deletion von Chromosom 13 durch konventionelle Zytogenetik, Hypodiploidie, Anomalie in Chromosom 1 (1q-Amplifikation oder 1p-Deletion), t(4;14), t(14;16), t(14;20) oder Deletion von 17p durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder herkömmliche Karyotypisierung; Hochrisikokriterien basierend auf kommerziell erhältlichem Genexpressionsprofiling (GEP)

   b. Patienten mit multiplem Myelom mit hohem Risiko (siehe Kriterium 2.a.i. oben) in sehr gutem partiellem Ansprechen (VGPR) oder besser mit 1 vorangegangener Progression, die ≤ 24,0 Monate nach autologer HCT (einfach oder geplant im Tandem) oder ≤ 24,0 Monate nach Beginn einer systemischen Antimyelomtherapie bei Patienten ohne vorherige autologe HCT auftrat; oder

   ich. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Progression ohne messbares monoklonales Paraprotein zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression oder des Rezidivs (< 1,0 g/dl im Serum oder < 200 mg/24 h im Urin) kann davon ausgegangen werden, dass sie die VGPR-Kriterien erfüllt haben, wenn < 5 % Plasmazellen im Knochen vorhanden sind Knochenmark und ≥ 90 % Abnahme der Differenz zwischen den Spiegeln der befallenen und unbeteiligten freien Leichtkette (FLC) gegenüber dem Ausgangswert (Zeitpunkt der Progression/des Rückfalls).

   ii. Bei Patienten mit Immunglobulin G (IgG) Kappa Multiplem Myelom (MM), die Daratumumab erhalten: Die Kriterien der International Myeloma Working Group für VGPR werden möglicherweise nicht erreicht, da Daratumumab dafür bekannt ist, dass es den IgG Kappa Spike erhöht. In solchen Fällen können FLC und Knochenmark verwendet werden, um VGPR, wie oben, mit vorheriger Zustimmung der Protokoll-Co-Vorsitzenden einzurichten.

   c. Patienten mit multiplem Myelom mit Standardrisiko in VGPR oder besser (siehe Kriterien 2.b.i. und 2.b.ii. oben) zum Zeitpunkt der Einschreibung mit 1 vorangegangener Progression ≤ 24,0 Monate von einer einzelnen oder geplanten autologen HCT im Tandem; oder d. Patienten mit primärer Plasmazellleukämie in VGPR oder besser ohne vorherige Krankheitsprogression und ≤ 18,0 Monate nach autologer HCT oder ≤ 18,0 Monate nach Beginn einer Antimyelomtherapie ohne vorherige autologe HCT.

2. Die Patienten müssen einen verwandten oder nicht verwandten Spender von peripheren Blutstammzellen haben, der eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Ein Geschwisterspender, der bei HLA-A und -B (mittlere oder höhere Auflösung) und -DR Beta 1 (DRB1) (bei hoher Auflösung mit DNA-basierter Typisierung) eine 6/6-Übereinstimmung aufweist und bereit sein muss, peripheren Blutstamm zu spenden Zellen und erfüllen die institutionellen Kriterien für die Spende ODER
   2. Ein verwandter Spender (außer Geschwister), der eine 8/8-Übereinstimmung für HLA-A, -B, -C (bei mittlerer oder höherer Auflösung) und -DRB1 (bei hoher Auflösung unter Verwendung von DNA-basierter Typisierung) aufweist und dazu bereit sein muss periphere Blutstammzellen spenden und die institutionellen Kriterien für die Spende OR erfüllen
   3. Ein nicht verwandter Spender, der ein 8/8-Match bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 ist (bei hoher Auflösung unter Verwendung von DNA-basierter Typisierung) und bereit sein muss, periphere Blutstammzellen zu spenden und die institutionellen Kriterien für eine Spende zu erfüllen .
3. Herzfunktion: Ejektionsfraktion > 40 %
4. Geschätzte Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel und des tatsächlichen Körpergewichts)
5. Lungenfunktion: Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≥ 40 % (bereinigt um Hämoglobin) und forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) ≥ 50 %
6. Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 2x die obere Normgrenze und Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) < 2,5x die obere Normalgrenze (Patienten mit Morbus Gilbert dürfen den definierten Bilirubinwert von 2x der oberen Normgrenze überschreiten normal, jedoch sollten Messungen des direkten Bilirubins durchgeführt werden, um diese Diagnose zu bestätigen).
7. Weibliche Probanden (es sei denn, sie sind seit mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert) stimmen zu, zwei (2) wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren, oder stimmen zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies der bevorzugten entspricht und dem üblichen Lebensstil der Patientin (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung) bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Erhaltungstherapie (siehe Abschnitt 2.6.2 zur Definition). der Postmenopause).
8. Männliche Probanden (auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden) müssen einer der folgenden Bedingungen zustimmen: eine wirksame Barriere-Kontrazeption praktizieren (siehe Abschnitt 2.6.4.1 für eine Liste der Barrieremethoden) oder echte Abstinenz praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt Thema. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Absetzen sind ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Erhaltungstherapie keine akzeptablen Methoden.
9. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
10. Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Karnofsky-Leistungsbewertung < 70 %
2. Vorherige allogene HCT
3. Patient mit rein nicht-sekretorischem multiplem Myelom [Fehlen von monoklonalem Protein (M-Protein) im Serum, gemessen durch Elektrophorese und Immunfixation und Fehlen von Bence-Jones-Protein im Urin, definiert durch die Verwendung herkömmlicher Elektrophorese- und Immunfixationstechniken und das Fehlen von beteiligten freie leichte Kette im Serum > 100 mg/L].
4. Geplante vorbeugende/prophylaktische Verabreichung von Spenderlymphozyten (gemäß Abschnitt 2.5.2)
5. Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) mit multiplem Myelom, definiert als Positivität der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) für Plasmazellen oder ein parenchymales ZNS-Plasmozytom
6. Patienten mit unkontrollierten bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (die derzeit Medikamente einnehmen und mit Progression oder ohne klinische Besserung) zum Zeitpunkt der Einschreibung.
7. Vorhandensein einer Flüssigkeitsansammlung (Aszites, Pleura- oder Perikarderguss), die die Clearance von Methotrexat beeinträchtigt oder die Anwendung von Methotrexat kontraindiziert macht.
8. Patienten, die für das humane Immundefizienzvirus (HIV) seropositiv sind.
9. Patient mit aktiver Hepatitis B oder C, bestimmt durch Serologie und/oder Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT).
10. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder Mannitol.
11. Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von MLN9708 (Ixazomib) beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
12. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
13. Patienten mit sensorischer peripherer Neuropathie ≥ Grad 2.
14. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang D), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
15. Weibliche Patienten, die stillen oder schwanger sind
16. Frühere Malignome außer reseziertem Basalzellkarzinom oder behandeltem Zervixkarzinom in situ. Krebs, der vor ≥ 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist zulässig. Mit kurativer Absicht behandelter Krebs < 5 Jahre, der sich in Remission befindet, wird von Fall zu Fall vom Protokollbeauftragten oder einem der Protokollvorsitzenden überprüft.
17. Patienten mit Beteiligung mehrerer Organe durch Amyloidose oder Anzeichen einer amyloidosebedingten Organfunktionsstörung.
18. Unvollständige Genesung (d. h. keine Toxizitäten > Grad 1 nach CTCAE Version 4.0) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie.
19. Patient mit einer schweren medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigt
20. Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, ≤ 14,0 Tage nach Aufnahme in diese Studie und während ihrer gesamten Dauer.
21. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der Transplantation eine Strahlentherapie erhalten haben. Die Aufnahme von Probanden, die eine gleichzeitige Strahlentherapie benötigen (die in ihrer Feldgröße lokalisiert sein muss), sollte zurückgestellt werden, bis die Strahlentherapie abgeschlossen ist und 3 Wochen seit dem letzten Therapiedatum vergangen sind.
22. Patienten, die den Bewertungsplan der Studie nicht einhalten können oder wollen.