Mögliche Rolle von Chloroquin zur Induktion einer vollständigen Remission bei der Behandlung von Autoimmunhepatitis: eine randomisierte Studie

Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische Erkrankung mit fortschreitender Zerstörung des Leberparenchyms, die ohne spezifische Behandlung zu Zirrhose und hoher Sterblichkeit führt. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden und Azathioprin zu einer klinischen und laborchemischen Verbesserung, einer Verringerung der histologischen Entzündungsaktivität bei der Leberbiopsie und einem verlängerten Überleben führt.

Aufgrund der Nebenwirkungen der Goldstandard-Behandlung und der Notwendigkeit einer alternativen Option für Patienten, die nicht darauf ansprechen, müssen neue Medikamente für diesen Vorschlag evaluiert werden.

Chloroquin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der 4-Aminochinoline, synthetische Derivate des Chinins und Bestandteil der Rinde des Chinarindenbaums. Chloroquin reichert sich in beträchtlichen Mengen im Gewebe an. Bei Tieren findet man in Leber, Milz, Nieren und Lunge die 200- bis 700-fache Plasmakonzentration. Als schwache Base reichert es sich intrazellulär an, insbesondere in Lysosomen mit einem daraus folgenden Anstieg des pH-Werts innerhalb dieser Organellen, was zu seiner Toxizität beitragen könnte. Lysosomale Lamellenkörper werden in Geweben beobachtet, die von Chloroquin betroffen sind, wie z. B. der Netzhaut und dem neuromuskulären System. Chloroquin hemmt die Aufnahme und Bindung von mitochondrialem Calcium, verändert die Membranpermeabilität und den Transport von Enzymen zu den Lysosomen. Offensichtlich gibt es andere Mechanismen, die seine entzündungshemmende Wirkung erklären; wie die Störung der Freisetzung von TNF aus mononukleären Phagozyten durch Hemmung der Genexpression und die Herunterregulierung von TNF-Rezeptoren durch Verzögerung ihres Transports zur Zelloberfläche. Aufgrund dieser Wirkmechanismen wirkt Chloroquin entzündungshemmend und wird daher bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes eingesetzt. Bei Lebererkrankungen wurde Chloroquin bei Patienten mit Hepatitis B mit einer Normalisierung der Aminotransferasespiegel und der Prothrombinzeit während der Behandlung und einem Rückfall nach Absetzen des Arzneimittels angewendet. Chloroquin wurde auch bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda untersucht, und trotz der klinischen und biochemischen Verbesserung blieben die Leberbiopsien nach einjähriger Behandlung unverändert.

Eine frühere Pilotstudie wurde in unserer Institution durchgeführt und 2005 veröffentlicht, mit Chloroquindiphosphat für die Erhaltungsbehandlung von AIH. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit einer biochemischen und histologischen Remission mit Chloroquindiphosphat 250 mg/Tag für mindestens 12 Monate oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt und mit 18 historischen Kontrollen verglichen, die nach der Remission im Abbruch der Behandlung gehalten wurden. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei den historischen Kontrollen 6,49-mal höher als bei Patienten in der mit Chloroquin behandelten Gruppe (72,2 % gegenüber 23,5 %, p = 0,031). Die Anwendung von Chloroquin war bei Patienten mit Leberzirrhose ohne Dekompensation sicher, und es traten innerhalb von zwei Jahren nach der Anwendung keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Chloroquin sind mild und vorübergehend, wie gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen und Müdigkeit. Als schwerwiegendere Reaktionen werden Juckreiz, kardiovaskuläre Manifestationen, Dyskinesien, Augenverletzungen, neuromuskuläre Störungen und Hörverlust beschrieben. Zu den am meisten gefürchteten Nebenwirkungen von Chloroquin gehören die Augenverletzungen, die normalerweise mit einer chronischen Behandlung einhergehen. Sie können aus Veränderungen der Netzhaut, der Linse, der Hornhaut und des Sehnervs bestehen. Normalerweise bleiben sie nach dem Absetzen des Medikaments stabil, wenn das Medikament in einem frühen Stadium abgesetzt wird. Die Netzhautschädigung kann jedoch in fortgeschrittenen Stadien zunehmen und sogar Jahre nach dem Absetzen von Chloroquin fortschreiten. Es wird angenommen, dass die Chloroquin-Retinopathie bei umsichtiger Anwendung, angemessener Dosierung und regelmäßiger augenärztlicher Nachsorge verhindert oder in einem frühen reversiblen Stadium erkannt werden kann. Es wird empfohlen, dass die Tagesdosis 250 mg Chloroquindiphosphat oder 400 mg Hydroxychloroquin nicht überschreitet und alle 4 bis 6 Monate augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden. Trotz der oben beschriebenen Nebenwirkungen und toxischen Reaktionen besteht in den meisten Studien mit Chloroquin Einigkeit darüber, dass es sich um ein gut verträgliches Medikament handelt, sofern die entsprechenden Dosierungsrichtlinien und regelmäßige Augenuntersuchungen eingehalten werden. Unter Berücksichtigung dieser Vorsichtsmaßnahmen verursacht seine Verwendung selten schwerwiegende Nebenwirkungen oder irreversible Wirkungen.

Das Ziel dieser Studie war es, in einer randomisierten Studie zu untersuchen, ob Chloroquin in Verbindung mit Prednison als alternative Behandlung von AIH eingesetzt werden kann, und seine Nebenwirkungen zu bewerten.

Um aufgenommen zu werden, mussten die Patienten gleichzeitig folgende Kriterien erfüllen: eine Diagnose einer wahrscheinlichen / sicheren AIH und die Indikation zur Behandlung (gemäß der International AIH Group), eine normale Leberfunktion und das Fehlen klinischer Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung (Aszites, hepatische Enzephalopathie). , gastrointestinale Blutungen und hepatozelluläres Karzinom). Für ihre Aufnahme ist es erforderlich, dass die Patienten der vorgeschlagenen Studie gemäß den Vorschriften der Deklaration von Helsinki entsprechen. Wenn Patienten sich weigern, an der Studie teilzunehmen, werden sie gemäß den traditionellen Richtlinien unseres Dienstes behandelt. Bei Schwangerschaft, Patientenwunsch, Nebenwirkungen oder Rückfall der AIH wird die Behandlung abgebrochen.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Azathioprin und Prednison oder Chloroquin und Prednison. Die alternative Behandlung mit Chloroquin wurde beibehalten, es sei denn, sie verursachte größere Nebenwirkungen, keine biochemische Reaktion oder Behandlungsversagen. In diesem Fall wurde Azathioprin in Verbindung mit Prednison eingeführt. Alle Patienten wurden während der ersten sechs Monate alle 30 Tage untersucht, wobei routinemäßige Bluttests durchgeführt wurden. Danach fanden die Konsultationen alle zwei Monate statt. Alle Beschwerden wurden aufgenommen. Jeder Patient wurde von den für die Studie verantwortlichen Ärzten behandelt, Laboruntersuchungen wurden im Zentrallabor des Krankenhauses durchgeführt. Alle Patienten wurden einer anfänglichen augenärztlichen Untersuchung unterzogen, gefolgt von halbjährlichen Untersuchungen. Das Medikament wurde abgesetzt, wenn Veränderungen beobachtet wurden, die auf eine Retinopathie hindeuten.