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Wirksamkeit des HBV-Impfstoffs bei der Konsolidierung der Therapie mit Nukleos(t)ide-Analoga

28. Juli 2019 aktualisiert von: Chang Gung Memorial Hospital

Wirksamkeit des therapeutischen HBV-Impfstoffs bei der Konsolidierung der Therapie mit Nukleos(t)ide-Analoga: eine Pilotstudie

Hintergrund und Ziele: Nukleos(t)id-Analoga können die HBV-DNA auf ein nicht mehr nachweisbares Niveau supprimieren, aber nur etwa 30-40 % sprechen 1-3 Jahre nach Absetzen der Therapie nachhaltig an. Die Forscher werden versuchen, die anhaltende Ansprechrate zu verbessern, indem sie Patienten, die eine 3-jährige Entecavir- oder Tenofovir-Therapie erhalten, während der letzten 6 Monate eine HBV-Impfung verabreicht haben.

Begründung: Der Wirt kann auf den HBV-Impfstoff ansprechen, wenn die HBV-DNA und die Immuntoleranz während der Therapie mit Entecavir oder Tenofovir unterdrückt werden.

Patienten: Patienten, die seit mindestens 30 Monaten eine Therapie mit Entecavir oder Tenofovir erhalten, werden zu dieser Studie eingeladen. Die Fallgruppe erhält 5 Engerix-B-Injektionen während der letzten 6 Monate der Entecavir- oder Tenofovir-Therapie. Arm A-mit Entecavir vorbehandelte Gruppe: 75 Fälle werden aufgenommen, um eine Engerix-B-Injektion zu erhalten, und mit histologischen, nicht mit Impfstoff behandelten Kontrollen verglichen; Arm B-Tenofovir vorbehandelte Gruppe: 50 Patienten werden nach Alter, Geschlecht und HBV-DNA-Spiegel vor der Behandlung in eine Fallgruppe (Impfstoff) und eine Kontrollgruppe randomisiert.

Therapie: Sowohl die Fall- als auch die Kontrollgruppe erhalten eine 3-jährige oder längere Therapie mit Entecavir oder Tenofovir. Die Patienten werden nach 24-30 Monaten untersucht und 30 Monate nach der Entecavir- oder Tenofovir-Therapie aufgenommen. Sie erhalten 5 Engerix-B-Injektionen im 0, 1., 2., 3. und 6. Monat [30-36 +/- 1 Monat nach der Nukleos(t)id-Therapie] nach der Registrierung. Beide Medikamente werden nach Abschluss der Therapie abgesetzt.

Nachsorge: Beide Gruppen werden 2 Jahre lang nach der Therapie regelmäßig anhand von Biochemie, Alpha-Fetoprotein, quantitativem HBsAg, HBV-DNA-Spiegeln und immunologischen Parametern überwacht.

Wirksamkeit: Bei Patienten mit anhaltend normaler ALT- und HBV-DNA von weniger als 1*100000 cps/ml nach Absetzen der Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga wird von einem anhaltenden Ansprechen ausgegangen. Patienten mit vorübergehendem Anstieg von HBV-DNA und ALT, die sich jedoch ohne weitere Therapie spontan normalisierten, werden als verzögertes Ansprechen definiert. Patienten mit persistierender HBV-DNA von mehr als 1*100000 cps/ml werden als Patienten mit nicht anhaltendem Ansprechen betrachtet.

Studiendauer: Die Immatrikulation wird in einem Jahr abgeschlossen und die Beobachtung für weitere 2 Jahre fortgesetzt.

Erwartete Ziele der Studie: Eine Kombinationstherapie aus HBV-Impfstoff und Nukleos(t)id-Analoga kann die HBV-Schubrate 1 und 2 Jahre nach Abschluss der Therapie verringern.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Einführung Die chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein weitverbreitetes globales Gesundheitsproblem mit geschätzten 350-400 Millionen chronischen HBV-Trägern weltweit. In China, Südostasien und Subsahara-Afrika sind bis zu 10-15 % der Bevölkerung chronisch mit HBV infiziert. In Nordamerika und Nordeuropa sind die Raten chronischer HBV-Träger viel niedriger, normalerweise unter 1 %. Mittlere HBV-Trägerraten von 1–7 % finden sich in Teilen Süd- und Osteuropas, Mittelamerikas, dem Nahen Osten und Teilen Japans (1–4).

HBV ist hoch ansteckend; Viele chronische HBsAg-Träger wurden in ihrer Familie kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit infiziert (5-7). Kürzlich durchgeführte genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass Antigen-präsentierende Moleküle, humanes Leukozyten-Antigen-DP (HLA-DP) und HLA-DQ, mit persistierender HBV-Infektion assoziiert sind (8-10). HBV wird in chronischen Trägern während der anfänglichen Immuntoleranzphase aktiv repliziert (11). Während dieses Stadiums können beeinträchtigte angeborene und adaptive Immunantworten auf HBV gefunden werden (12-16). Sie sind im Allgemeinen asymptomatisch, bis sich die Immunclearancephase entwickelt hat. In diesem Stadium können angeborene Immunität, HBV-spezifische und unspezifische T-Zellen und andere Immunzellen eine Immunantwort und hepatische Nekroentzündung orchestrieren, um HBV zu beseitigen (17-19). Die Immunclearance-Phase ist entscheidend für das Outcome von chronischen HBsAg-Trägern. Diese Patienten mit verlängerter HBV-Replikation und wiederholter Leberentzündung entwickeln eine Leberzirrhose und/oder ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) (20-23). Wie die HBV-Replikation beendet werden kann, ist ein wichtiges Thema bei der Behandlung von chronischen HBsAg-Trägern.

1.1 Therapie der chronischen Hepatitis B In den vergangenen 20 Jahren wurden signifikante Verbesserungen bei der Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) durch die Einführung eines Regimes mit Interferonderivaten und Nukleotid-/Nukleosidanaloga (NA) erreicht (24-26). Interferon ist ein Typ-1-T-Helferzellen-Zytokin, das die Immunität des Wirts gegen klares HBV fördert (27,28). NA inhibiert die HBV-DNA-Synthese durch Termination der entstehenden proviralen DNA-Kette. Etwa 30 % der Patienten können ein bis drei Jahre nach Absetzen der Therapie ein vollständiges Ansprechen mit Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und HBV-DNA unter 10.000 cps/ml zeigen (10,29-31). Bei den übrigen Patienten kam es zu einem Aufflammen der HBV-Replikation (10,29-31), eine lebenslange Therapie kann erforderlich sein, um den kovalent geschlossenen zirkulären DNA-Pool (cccDNA) zu eliminieren und ein anhaltendes therapeutisches Ansprechen zu erzielen (32). Unglücklicherweise erfordert die verlängerte Anwendung von NA viele Budgets und birgt ein erhebliches Risiko für neu auftretende Arzneimittelresistenzmutanten (33). Die Therapien mit Interferonderivaten haben eine ähnliche Wirksamkeit mit signifikanten Nebenwirkungen (27,28). Daher ist die Entwicklung eines sicheren und erschwinglichen Anti-HBV-Mittels/einer Strategie erforderlich, um die Ergebnisse weiter zu verbessern (34).

1.2 Begründung für die Kombination von HBV-Impfstoff mit NA-Therapie Eine NA-Therapie kann die Serum-HBV-DNA auf ein nicht nachweisbares Niveau unterdrücken (29-31). Diese Medikamente sind für die meisten Patienten akzeptabel, da sie einmal täglich oral verabreicht werden und keine signifikanten Nebenwirkungen haben. Das Hauptproblem besteht darin, dass die HBV-DNA 1–3 Jahre nach Absetzen der Therapie bei etwa 70 % der Patienten zu Rückfällen neigt (10, 29–31).

Wenn HBV durch NA-Therapie unterdrückt wurde, kann auch die Immuntoleranz unterdrückt werden. Der Rückfall nach der Behandlung ist ein indirekter Beweis für den Verlust der Immuntoleranz bei solchen Patienten (29-31). Der klinische Rückfall nach der Behandlung ist mit einer verstärkten Th1-Antwort assoziiert (35-37). Regulatorische (Treg) T-Zellen, Makrophagen und andere nicht identifizierte Faktoren können eine wichtige Rolle bei der HBV-Toleranz spielen (19, 38-41). Eines der wichtigsten Phänomene für Patienten, die eine NA-Therapie erhalten, ist die Abnahme des Treg-Zellen-Spiegels (42,43). Der Rückfall der hepatischen Nekroentzündung nach der Behandlung ist ein Beweis für die wiederhergestellte HBV-spezifische Immunantwort (44, 45).

Zusätzlich zur Linderung der Immuntoleranz kann NA die HBsAg-Produktion aus freiem Virus unterdrücken, aber es wird keine Wirkung für das HBsAg erwartet, das durch integriertes HBV-Genom produziert wird. Diese beiden HBsAg-Typen können einige Unterschiede in der Proteinkonformation und im Verhalten aufweisen (46,47). Der Impfstoff wird nach freiem Virus hergestellt. Wenn daher das vom freien Virus produzierte HBsAg durch NA auf ein niedriges Niveau unterdrückt wird, kann der Impfstoff als neues Antigen erkannt werden. Die durch den therapeutischen Impfstoff ausgelöste Immunantwort kann ein Potenzial zur Unterdrückung freier Viren haben.

1.3 Kombinierte HBV-Impfstoff- und NA-Therapie in einer Tierstudie Eine Woodchuck-Tierstudie legt nahe, dass eine Entecavir-Therapie, gefolgt von einer Woodchuck-Oberflächen(WHs)- und Kern(WHc)-DNA-Impfung 7 Wochen später, WHc- und WHs-spezifische T-Zell-Antworten induzieren kann. Zwei der 6 Tiere entfernen Woodchuck-Oberflächenantigen (WHBsAg) und Produkt-Anti-WHBs (48). Ähnliche Ergebnisse können im HBV-transgenen Mausmodell gefunden werden. Hepatitis-B-Oberflächen-(HBs)- und Hepatitis-B-Kern-(HBc)-spezifische zelluläre und humorale Reaktion wurde nach HBc- und HBs-Protein-Impfstofftherapie identifiziert (49). In einem Mausmodell mit anhaltender HBV-Virämie nach Infektion mit einem rekombinanten Adeno-assoziierten Virus, das ein replizierbares HBV-Genom trägt. Die Immunisierung mit dem herkömmlichen HBV-Impfstoff in Gegenwart von Aluminium-Adjuvans löste keine Immunantwort aus, aber die Impfung von Mäusen mit HBsAg/CpG induzierte eine starke Antikörperproduktion und T-Zell-Antworten(50)

1.4 Kombinierte HBV-Impfung und NA-Therapie bei Lebertransplantation Die Prävention einer HBV-Reinfektion ist ein wichtiges Thema bei chronischer Hepatitis B nach Lebertransplantation. HBsAg-Immunglobulin (HBIG) ist die Therapie der Wahl mit nachweislich gutem Schutz (51). HBIG ist jedoch ziemlich teuer und eine Langzeittherapie ist erforderlich. Bei Patienten, die eine Lebertransplantation erhalten hatten, wurde eine Kombination aus HBV-Impfstoff und NA-Therapie durchgeführt. Die ersten Berichte waren nicht gut (52-54), aber neuere Studien deuten darauf hin, dass bis zu 50 % der Patienten auf die Kombinationstherapie mit Lamivudin und HBV-Impfung (55, 56) nach angepasster HBIG-Dosis ansprachen. Alle diese Studien berichteten über keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei der Kombinationstherapie mit Lamivudin und HBV-Impfstoff.

1.5 Kombinierte HBV-Vakzine und NA-Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B Um die Ansprechrate zu erhöhen, wurden viele HBV-Vakzine durch Erhöhung des Immunepitops oder posttranslationale Modifikationen entwickelt (57,58) Die Kombination von Lamivudin mit einer therapeutischen HBsAg-DNA-Impfung führte zur Persistenz Zellantworten (59). Eine klinische Versuchsstudie zu einem therapeutischen HBV-Impfstoff zeigte eine Abnahme der HBV-Replikation bei Hepatitis-B-e-Antigen (HBeAg)-positiven Patienten, die einen HBV-Impfstoff und eine Kombinationstherapie mit Lamivudin erhielten (60).

2. Studienziele Verständnis der Wirksamkeit der Kombination einer 3-jährigen NA- und Engerix-B-Therapie bei anhaltender Virussuppression.

3. Prüfplan 3.1 Gesamtdesign der Studie Diese Studien werden die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus NA und Engerix-B bei chronischer Hepatitis B untersuchen.

3.2 Studiendesign Arm A-Entecavir vorbehandelte Gruppe: Fall vs. histologische Kontrollstudie. Arm B-Tenofovir vorbehandelte Gruppe: randomisierte Fall- und Kontrollstudie. 3.3. Therapie 3.3.1 Entecavir 0,5 mg täglich für mindestens 3 Jahre. 3.3.2 Tenofovir 300 mg täglich für mindestens 3 Jahre. 3.3.3 Fünf Dosen Engerix-B 20 ug während der letzten 6 Monate der NA-Therapie in der Fallgruppe.

Sowohl Fall- als auch Kontrollgruppen werden eine 3-jährige NA-Therapie absolvieren. Die Impfgruppe erhält eine Engerix-B-Impfung. Sie werden in den letzten 6 Monaten der NA-Therapie eingeschrieben. Engerix-B wird im 0., 1., 2., 3. und 6. Monat nach der Einschreibung verabreicht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

116

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • Taipei, Taiwan, 10507
        • Chang Gung Memorial Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

31 Jahre bis 76 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. HBeAg-negative chronische Hepatitis B
  2. Hat eine 3-jährige oder mehr als 3-jährige Entecavir- oder Tenofovir-Therapie erhalten und beabsichtigt, die Behandlung 6 Monate später abzubrechen.
  3. Eine informelle Einwilligung wird nach ausführlicher Aufklärung eingeholt.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere Frau.
  2. Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus, dem Hepatitis-D-Virus oder dem humanen immundefizienten Virus.
  3. Alkoholismus
  4. Vorhanden bei bösartigen Tumoren, dekompensierten Leber- oder Nierenerkrankungen, bei anderen schweren medizinischen Erkrankungen vorhanden.
  5. Leberzirrhose, Kind B oder C.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Fakultätszuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: mit Entecavir vorbehandelter Impfstoffarm
Arm A, Fallgruppe: 75 Fälle werden aufgenommen, um eine Engerix-B-Injektion zu erhalten, und mit histologischen, nicht mit Impfstoff behandelten Kontrollen verglichen
Die Fallgruppe erhält 5 Engerix-B-Injektionen während der letzten 6 Monate einer 3-jährigen NA-Therapie.
Sowohl Fall als auch Kontrolle erhalten eine Therapie mit 0,5 mg Entecavir für mindestens 3 Jahre
Experimental: mit Tenofovir vorbehandelter Impfstoffarm
Arm-B-Fallgruppe: Insgesamt 50 Patienten werden nach Alter, Geschlecht und HBV-DNA-Spiegel vor der Behandlung in eine Fallgruppe (Impfstoff) und eine Kontrollgruppe randomisiert.
Die Fallgruppe erhält 5 Engerix-B-Injektionen während der letzten 6 Monate einer 3-jährigen NA-Therapie.
Sowohl Fall als auch Kontrolle erhalten 300 mg Tenofovir für mindestens 3 Jahre
Aktiver Komparator: Mit Entecavir vorbehandelter Kontrollarm
Arm-A-Kontrollgruppe: Alter, Geschlecht und Vorbehandlungs-DNA stimmten mit histologischen Kontrollen überein
Sowohl Fall als auch Kontrolle erhalten eine Therapie mit 0,5 mg Entecavir für mindestens 3 Jahre
Aktiver Komparator: mit Tenofovir vorbehandelter Kontrollarm
Arm-B-Kontrollgruppe: Insgesamt 50 Patienten werden nach Alter, Geschlecht und HBV-DNA-Spiegel vor der Behandlung in eine Fallgruppe (Impfstoff) und eine Kontrollgruppe randomisiert.
Sowohl Fall als auch Kontrolle erhalten 300 mg Tenofovir für mindestens 3 Jahre

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
HBV-DNA-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
  1. Non-Responder: Wenn die HBV-DNA-Spiegel größer als 1*100000 cps/ml waren und bis zu 1 Jahr nach Beendigung der Kombinationstherapie bestehen bleiben oder vor dem Endpunkt eine andere Therapie erforderlich ist.
  2. Verzögertes Ansprechen: Diese Patienten mit vorübergehender Erhöhung der HBV-DNA kurz nach Beendigung der NA-Therapie und dann ohne andere Therapie zu normalen ALT- und HBV-DNA-Werten unter 1*100000 cps/ml.
  3. Anhaltendes Ansprechen: Die HBV-DNA-Spiegel waren niedriger als 1*100.000 cps/ml und Persistenz bis 1 Jahr nach Beendigung der Kombinationstherapie
In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
HBV-DNA-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
  1. Non-Responder: Wenn die HBV-DNA-Spiegel größer als 1*100000 cps/ml waren und bis 2 Jahre nach Beendigung der Kombinationstherapie bestehen bleiben oder vor dem Endpunkt eine andere Therapie erforderlich ist.
  2. Verzögertes Ansprechen: Diese Patienten mit vorübergehender Erhöhung der HBV-DNA kurz nach Beendigung der NA-Therapie und dann ohne andere Therapie zu normalen ALT- und HBV-DNA-Werten unter 1*100000 cps/ml.
  3. Anhaltendes Ansprechen: Die HBV-DNA-Spiegel waren niedriger als 1*100000 cps/ml und Persistenz bis 2 Jahre nach Beendigung der Kombinationstherapie
In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach Abschluss der Kombinationstherapie
Der ALT-Spiegel nach abgeschlossener Therapie wird in normale Serum-ALT-Spiegel, 1-2x obere Normalgrenze (ULN), 2-5x ULN oder >5x ULN eingeteilt. Ein ALT-Rückfall ist definiert als ALT-Wert >2x ULN.
In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach Abschluss der Kombinationstherapie
Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
Der ALT-Spiegel nach abgeschlossener Therapie wird in normale Serum-ALT-Spiegel, 1-2x obere Normalgrenze (ULN), 2-5x ULN oder >5x ULN eingeteilt. Ein ALT-Rückfall ist definiert als ALT-Wert >2x ULN.
In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
Quantitativer HBsAg (qHBsAg)-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
Der qHBsAg-Serumspiegel nach abgeschlossener Therapie wird in weniger als 150 internationale Einheiten (IE)/ml, 500 IE/ml, 500-1000 IE/ml und > 1000 IE/ml eingeteilt. Ein qHBsAg von weniger als 150 IE/ml wird als gutes serologisches Ansprechen definiert.
In der 48. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
Quantitativer HBsAg (qHBsAg)-Spiegel während des Nachbeobachtungszeitraums
Zeitfenster: In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie
Der qHBsAg-Serumspiegel nach abgeschlossener Therapie wird in weniger als 150 internationale Einheiten (IE)/ml, 500 IE/ml, 500-1000 IE/ml und > 1000 IE/ml eingeteilt. Ein qHBsAg von weniger als 150 IE/ml wird als gutes serologisches Ansprechen definiert.
In der 96. Woche der Nachbeobachtung nach abgeschlossener Kombinationstherapie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Dar-In Tai, MD, PhD, Chang Gung Memorial Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Mai 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. Dezember 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

21. Dezember 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Juli 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

22. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Chronische Hepatitis B

Klinische Studien zur Engerix-B

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