Wirkung der Statinbehandlung auf das Urin-AQP2 (uAQP2/01) (uAQP2/01)

Statine sind die empfohlene pharmakologische Erstlinientherapie bei Patienten mit Dyslipidämie und spielen eine Schlüsselrolle sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit. Durch die Senkung der Plasmagesamt- und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Konzentrationen verringern Statine das Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die damit verbundene Morbidität und Mortalität. Statine besetzen einen Teil der aktiven Bindungsstelle von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) und hemmen seine enzymatische Aktivität in der Leber, ein Schlüsselschritt, der zur Verringerung des zellulären Sterolpools führt. Statine haben auch positive Wirkungen auf die Gefäßwand, indem sie die atherosklerotischen Plaques stabilisieren, die beeinträchtigte Endothelfunktion verbessern und die Gefäßentzündung reduzieren.

Neben den bekannten metabolischen und kardiovaskulären Wirkungen wurde kürzlich gezeigt, dass Statine die Plasmamembranexpression des renalen Wasserkanals Aquaporin 2 (AQP2) erhöhen. Die Wasserreabsorption in der Niere, die Tubulus und Sammelrohr verbindet, wird durch das antidiuretische Hormon Arginin-Vasopressin (AVP) reguliert, das die Plasmamembranexpression des Wasserkanals Aquaporin 2 (AQP2) fördert, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, der die Wasserreabsorption und damit die Urinkonzentration steuert , in diesem Segment des Nephrons. Die Forscher berichteten über eine Reihe von Beweisen, die zeigen, dass Statine AQP2 an der apikalen Membran von Sammelrohrzellen durch einen AVP-unabhängigen Mechanismus akkumulieren. Die Wirkung von Statinen auf AQP2 ist unabhängig von der klassischen Cholesterinhomöostase, sondern hängt eher von der Verarmung von Mevalonat-abgeleiteten Zwischenprodukten der Cholesterinsynthesewege ab, d. h. Isoprenoid-Zwischenprodukten, einschließlich Farnesylpyrophosphat (FPP) und Geranylgeranylpyrophosphat (GGPP).

Störungen des Wasserhaushalts sind häufig mit Defekten des AQP2-Transports verbunden. Der nephrogene Diabetes insipidus (NDI) ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit der Niere, auf die AVP-Stimulation zu reagieren, und wird entweder durch Mutationen in den Genen AQP2 oder Vasopressin-Typ-2-Rezeptor (AVPR2) verursacht. Mutationen im AVPR2-Gen führen zu X-chromosomaler NDI (X-NDI). Diese Ursache von 90 % aller diagnostizierten angeborenen NDI-Fälle.

Die konventionelle Behandlung von X-NDI-Patienten besteht aus einer natriumarmen, proteinarmen Diät und der Verabreichung von Thiazid-Diuretika, manchmal in Kombination mit Indomethacin oder Amilorid. Obwohl diese Medikamente eine gewisse Linderung der X-NDI-Symptome bewirken, beseitigen sie diese meistens nicht. Aufgrund der teilweise vorteilhaften Wirkung herkömmlicher Behandlungen wurden in den vergangenen Jahren große Anstrengungen unternommen, um neue und alternative Methoden zur Induktion von Antidiurese bei X-NDI-Patienten zu entdecken.

In diesem Zusammenhang berichteten die Forscher kürzlich, dass Statine, insbesondere Fluvastatin, AQP2 an der apikalen Membran von Sammelrohrzellen durch einen AVP-unabhängigen Mechanismus akkumulieren und die Wasserreabsorption sowohl bei Wildtyp- als auch bei X-NDI-Mäusen erhöhen.

Die Wirkung von Statinen auf den AQP2-Handel beim Menschen verdient jedoch weitere Untersuchungen, auch unter Berücksichtigung der potenziellen Wirksamkeit von Statinen bei Patienten mit X-NDI. Dies war der Grund, mit der vorliegenden Studie zu beginnen, in der die Forscher die zeitabhängigen Wirkungen der Statintherapie auf die Urinausscheidung von AQP2, die Diurese und die Urinosmolalität in einer Kohorte von hypercholesterinämischen Probanden überwachten, die eine Simvastatin-Therapie für drei Monate begannen. Zwei andere Patientengruppen dienen als Kontrollen: Patienten, die bereits mit Statinen behandelt werden, und Patienten, die sich für ein anfängliches Programm mit einer standardmäßigen hypolipidämischen "Mittelmeer"-Diät entscheiden.